W 1403 król Martin polecił Università – lokalnej władzy z siedzibą w Mdinie – zbadanie finansów szpitala.
W 1433 król Alfons nakazał Università zarządzanie i utrzymanie szpitala, uznając jednocześnie jurysdykcję biskupa Malty nad nim. 6 maja 1467 Università starała się o przyłączenie go jako filię do szpitala , a przed 1474 szpital św. Franciszka został przemianowany na hospitalis Sancti Spiritus Rabbati. Gruntowną przebudowę przeprowadzono między 30 lipca 1494 a majem 1496. Na początku XVI wieku budynek prawdopodobnie został uszkodzony podczas najazdów piratów berberyjskich. W maju 1544 kaplica szpitalna została przekształcona w dormitorium i nadal pełniła tę funkcję podczas wizyty Pietra Dusiny w 1575.
thumb|La ruota degli esposti, okno życia dla niechcianych niemowląt na fasadzie szpitala Santo Spirito
Wśród chorych leczonych w szpitalu byli zarówno miejscowi, jak i zagraniczni goście lub jeńcy. Od połowy XV do połowy XVI wieku w szpitalu przebywali również biedni i starsi ludzie, którzy nie byli w stanie sami o siebie zadbać. Pełnił on również funkcję szpitala dla podrzutków, w którym opiekowano się porzuconymi dziećmi. Od 1518 w szpitalu zatrudniono mamki.