22 października 1494 szlachta obwołała nowym władcą Mediolanu Ludovica Sforzę.
Problemy po śmierci męża thumb|Ludovico Sforza książę Mediolanu, portret autorstwa Ambrogia de Predis Ciężarna wówczas Izabela bardzo przeżyła śmierć męża i przejęcie władzy przez Ludovica. Na prawie sześć tygodni uciekła wraz z dwojgiem dzieci do zamku w Pawii, gdzie unikała gości. 6 grudnia 1494 Ludovico skłonił Izabelę, aby wprowadziła się wraz z dziećmi do zamku w Mediolanie. Sforza zamieszkał wówczas z rodziną w Rocchecie. Podczas pobytu w Mediolanie Izabela znajdowała się pod strażą uniemożliwiającą jej kontakt ze światem. Pomimo izolacji księżna prowadziła bardzo wystawne życie. W lutym 1495 urodziła najmłodszą pogrobową córkę, Biankę Marię. W tym samym roku zmarł ojciec Izabeli, Alfons II, w 1496 zaś jej brat Ferdynand II. Wkrótce zmarła również osiemnastomiesięczna córka Izabeli, Bianca Maria. W 1496 zmarło też troje dzieci Ludovica: Galeazzo, Leone oraz Bianca Giovanna i obecność Izabeli z dziećmi zaczęła irytować władcę Mediolanu. Księżna przeniosła się wówczas do dawnego pałacu Sforzów przy katedrze mediolańskiej, zostawiwszy na dworze Ludovica syna Francesca. W 1499 po wyprawie zbrojnej króla francuskiego Ludwika XII Ludovico udał się na wygnanie.