Wśród mieszkańców Mediolanu wzrastała popularność syna Izabeli, którego jednak król zabrał ze sobą do Francji. Księżna otrzymała od króla skromną pensję i udała się do Neapolu. W drodze do rodzinnego miasta odwiedziła krewnych i powinowatych w Mantui i Bolonii. W połowie lutego 1500 zamieszkała w Rzymie u swego przyrodniego brata Alfonsa, męża córki papieża Lukrecji Borgii. Wkrótce przyjechała do Neapolu, gdzie została przywitana przez stryja, króla Fryderyka IV.
Objęcie władzy w Bari Klęska i upadek Ludovica w bitwie pod Novarą polepszyły sytuację majątkową Izabeli. Król Fryderyk IV polecił wasalom Sforzy złożyć hołd księżnej. Izabela próbowała wówczas walczyć o władzę w Mediolanie dla syna, w czym pomagała jej szwagierka Bianka Maria, co jednak ostatecznie zakończyło się niepowodzeniem. Po wojnie Fryderyka z królem Francji Izabela wraz z rodziną znalazła się na wyspie Ischii. Tam w 1501 zmarła jej ośmioletnia córka Ippolita. Po pertraktacjach z przedstawicielami Hiszpanii księżna uzyskała zatwierdzenie przywilejów w Bari i Rossano, ziemiach które niegdyś ofiarował jej Ludovico. Do uroczystego objęcia ziem doszło w kwietniu 1502. Izabela zamieszkała wówczas wraz z córką Boną i dworem w zamku w Bari. W czerwcu 1502 ponownie wybuchła wojna między Francją a Hiszpanią i Izabela udała się na pewien czas do Neapolu.