Upadek koncepcji po 1918 roku thumb|upright=1.2|left|Austro-Węgry, mapa etniczna (1911) Klęska państw centralnych w I wojnie światowej i rozpad Austro-Węgier na szereg państw narodowych pozbawiły koncepcję Mitteleuropy jej politycznej podstawy. W nowej rzeczywistości geopolitycznej idea federacji środkowoeuropejskiej pod przewodem niemieckim lub austriackim stała się nieaktualna.
W okresie międzywojennym pojęcie Mitteleuropy przesunęło się na prawo i stało się częścią programu rewizjonistycznego, zmierzającego do odwrócenia postanowień traktatu wersalskiego. Konserwatywni publicyści i politycy przejęli retorykę integracji środkowoeuropejskiej, nadając jej otwarcie nacjonalistyczny charakter. W latach 30. XX wieku narodowi socjaliści włączyli pojęcie Mitteleuropy do własnej ideologii, łącząc je z koncepcją przestrzeni życiowej (Lebensraum). Wcześniejsze postulaty unii celnej i współpracy gospodarczej ustąpiły miejsca programowi podboju i kolonizacji Europy Wschodniej, który został zrealizowany podczas II wojny światowej.