Czerniak w większości przypadków powstaje na skórze niezmienionej (de novo) bez poprzedzających go znamion barwnikowych (tzw. „pieprzyki”), może również pojawić się w obrębie łagodnych znamion barwnikowych, szczególnie znamion dysplastycznych. Podejrzenie czerniaka mogą nasuwać nowe zmiany skórne przypominające nietypowe znamiona oraz zmiany wcześniej występujących znamion barwnikowych, szczególnie zgrubienie tych zmian, zmiana ich kształtu i granic, zmiana zabarwienia, a także pojawienie się swędzenia, bólu, krwawienia lub owrzodzenia.
Tradycyjnie objawy kliniczne grupuje się w system ABCD(E): A (asymmetry) – asymetria: czerniak w odróżnieniu od zmian barwnikowych wykazuje nieregularny wygląd B (borders) – granice: brzegi zmiany są nierówne i postrzępione C (color) – kolor: od jasnobrązowego do czarnego, nierównomiernie rozłożony, często z punktowym skupieniem barwnika D (diameter) – średnica zmiany > 5 mm E (elevate lub evolving) – uwypuklenie lub ewolucja: uwypuklenie się zmiany ponad otaczający naskórek lub postępujące zmiany zachodzące w znamieniu.