W 1893 r. Luksemburg założyła wraz z Leonem Jogichesem i Julianem Marchlewskim „Sprawę Robotniczą”, która sprzeciwiała się nacjonalistycznej polityce PPS. Luksemburg wierzyła, że niepodległa Polska może powstać i istnieć tylko poprzez rewolucje socjalistyczne w Niemczech, Austro-Węgrzech i Rosji. Utrzymywała, że walka powinna toczyć się przeciwko kapitalizmowi, a nie tylko o niepodległość Polski. Jej stanowisko odmawiające narodowego prawa do samostanowienia wywołało filozoficzny spór z Włodzimierzem Leninem. Luksemburg i Jogisches byli współzałożycielami Socjaldemokracja Królestwa Polskiego i Litwy (SDKPiL), po połączeniu organizacji socjaldemokratycznych Królestwa Polskiego i Litwy. Mimo że większość dorosłego życia mieszkała w Niemczech, Luksemburg była główną teoretyczką Socjaldemokracji Królestwa Polskiego (SDKP, później SDKPiL) i kierowała partią w partnerstwie z Jogichesem, jej głównym organizatorem. Pozostała sentymentalna do kultury polskiej, jej ulubionym poetą był Adam Mickiewicz, a także zaciekle sprzeciwiała się germanizacji Polaków w zaborze pruskim;