Cesarz stanowczo się temu sprzeciwił (Bolonia leżała w papieskiej strefie wpływów), lecz Paweł nie ugiął się pod żądaniami Karola powrotu obrad soboru do Niemiec. Po ośmiu sesjach, 14 września 1549, sobór został zawieszony.
Popierał reformy zakonów, jak i powoływał nowe zgromadzenia. 27 września 1540 bullą Regimini militantis ecclesiae powołał do życia Towarzystwo Jezusowe. W 1542 roku zreformował inkwizycję, która od tego czasu nosiła nazwę „Święte Oficjum”, i na którego czele stało sześciu kardynałów. Nakazał przyozdobić freskami Zamek św. Anioła (dawny grobowiec Hadriana). Podjął decyzję w sprawie przekształcenia Kapitolu.
17 grudnia 1538 obłożył interdyktem Anglię i ekskomunikował Henryka VIII, co doprowadziło do oderwania się Anglii od Kościoła katolickiego. Neutralna postawa, jaką chciał zachować wobec Karola V i Franciszka I, spowodowała brak jednolitej kampanii przeciw Turkom, którzy zagrażali państwom chrześcijańskim w Europie. Jednocześnie popierał cesarza w jego konflikcie z Ligą szmalkaldzką i zachęcał króla francuskiego do prześladowania hugenotów.
Pod koniec pontyfikatu przeciwko Pawłowi wystąpiła jego najbliższa rodzina, co przyspieszyło śmierć papieża spowodowaną ostrym atakiem febry.