Sezon 2010 Na początku sezonu Tipsarević wystąpił w turnieju Aircel Chennai Open w hinduskim Ćennaj. Serb dotarł do półfinału singla, gdzie nie sprostał broniącemu tytułu z roku 2009, Marinowi Čiliciowi. Tipsarević rozegrał również zawody deblowe, partnerując Lu Yen-hsunowi. Razem awansowali do finału imprezy, w której jednak przegrali z parą Marcel Granollers-Santiago Ventura 5:7, 2:6. Pierwszy w sezonie wielkoszlemowy turniej, Australian Open, rozpoczął w meczu I rundy z Amerykaninem Ryanem Harrisonem. Serb wygrał mecz w trzech setach 6:2, 6:4, 7:6(3). W II fazie imprezy zmierzył się z Tommym Haasem. Mecz trwał 3 godziny i 20 minut i zakończył się porażką Tipsarevicia w pięciu setach 6:4, 4:6, 3:6, 6:1, 3:6.
W lutym zagrał w Dubaju, gdzie osiągnął ćwierćfinał. Wyeliminował po drodze Włocha Andreasa Seppiego oraz Andy’ego Murraya; przegrał w dwóch setach z Michaiłem Jużnym.
W maju Serb wystąpił w wielkoszlemowym Roland Garrosie. W pierwszej rundzie zmierzył się z Kolumbijczykiem Alejandro Fallą. Mecz zakończył się porażką Tipsarevicia 1:6, 2:6, 3:6.