Jednym z pierwszych wyzwań, z jakimi musiał się zmierzyć nowy prezydent była inwazja w Zatoce Świń, przygotowana jeszcze za czasów prezydentury Eisenhowera. Były prezydent zatwierdził plan Centralnej Agencji Wywiadowczej, by przeszkolić i wyposażyć w broń półtora tysiąca kontrrewolucjonistów kubańskich i podjąć próbę obalenia Fidela Castro na Kubie. Prezydent miał liczne zastrzeżenia do tego planu, jednak został wprowadzony w błąd przez szefa CIA Allena Dullesa, który zapewniał, że inwazja zakończy się pełnym sukcesem i nie ma zagrożenia politycznego. By zapewnić większe bezpieczeństwo, Kennedy nie zgodził się na udzielenie wsparcia lotniczego. Do ataku doszło 17 kwietnia 1961. Akcja zakończyła się całkowitym niepowodzeniem – około stu kontrrewolucjonistów zginęło, a tysiąc dostało się do niewoli. Część została uratowana przez US Navy. W wyniku fiaska, Kennedy zdymisjonował szefa CIA i zarządził ścisłą kontrolę wojska i wywiadu.
Ponieważ prezydent sprzyjał ruchom syjonistycznym i uważał sojuszniczy Izrael za ofiarę agresji, pogorszyły się relacje USA z arabskimi państwami Bliskiego Wschodu.