W 1260 r. wybuchło dobrze zorganizowane II powstanie Prusów pod wodzą Herkusa Monte, które zakończyło się niemal sukcesem, jednak ponowne, szybkie wsparcie cesarza rzymskiego dla zakonu oraz sprawdzona technika budowania twierdz i stosowanie terroru spowodowała, że w 1283 r. powstanie upadło. Przywódca został pojmany przez Krzyżaków i powieszony, a sami Prusowie wycięci w pień lub zamienieni w niewolników.
W trakcie walk powstała na terenie Prus świetnie zorganizowana sieć zamków i twierdz, wokół których zaczęły powstawać rolniczo-leśne latyfundia zarządzane przez rycerzy zakonnych.
Ekspansja na ziemie litewskie Już w trakcie zmagań z Prusami dochodziło do starć wojsk zakonnych i litewskich. Po zdławieniu powstania pruskiego nastąpiła eskalacja konfliktu. W latach 1283–1325 Krzyżacy 75 razy wtargnęli na Żmudź, Litwę i Ruś Czarną. Litwini odpowiedzieli 44 atakami na ziemie Zakonu w Prusach i Inflantach. W wyniku konfliktu pogranicze żmudzkie uległo wyludnieniu, ale Żmudzi nie udało się Krzyżakom zdobyć.
Ekspansja na ziemie polskie