Jej siedzibą został mieszczący się w Waszyngtonie Gmach Republik Amerykańskich, którego budowę sfinansował głównie Andrew Carnegie. V Konferencja – 25 marca – 3 maja 1923 – Santiago – w wyniku nacisków większości państw latynoamerykańskich podjęto decyzję o zmianie zasad regulaminu Unii Panamerykańskiej, podkreślających do tej pory hegemonię USA. Ustalono, że na konferencje panamerykańskie swych reprezentantów mogły wysyłać również rządy nieuznawane przez Stany Zjednoczone, a przewodniczący Rady Kierowniczej miał być wybierany przez jej członków. W czasie obrad zgłoszono również projekt powołania Ligi Narodów Amerykańskich oraz przeprowadzenia dyskusji na temat obowiązywania doktryny Monroe w warunkach powojennych, jednak oba postulaty spotkały się z dezaprobatą przedstawiciela Stanów Zjednoczonych. Doszło natomiast do uchwalenia Traktatu w sprawie unikania lub zapobiegania konfliktom między państwami amerykańskimi, nad którym prace zainicjował Manuel Gondra z Paragwaju.