Zagrał w filmach Stevena Soderbergha: Solaris (2002), Ocean’s Twelve: Dogrywka (Ocean’s Twelve, 2004) i Dobry Niemiec (The Good German, 2006). Rola Everetta w przygodowej komedii kryminalnej braci Coen Bracie, gdzie jesteś? (2000) przyniosła mu statuetkę Złotego Globu. Następnie wystąpił w przewrotnej komedii romantycznej Okrucieństwo nie do przyjęcia (Intolerable Cruelty, 2003) z Catherine Zetą-Jones, a także w komedii kryminalnej braci Coen Tajne przez poufne (Burn After Reading, 2008).
W 2002 zadebiutował z powodzeniem jako reżyser dramatu Niebezpieczny umysł (Confessions of a Dangerous Mind), który był nominowany do Złotego Niedźwiedzia na festiwalu w Berlinie. Z kolei kolejny film Clooneya – stylowy, czarno-biały Good Night and Good Luck (Good Night, and Good Luck, 2005) zdobył nominacje do Oscara w 2006 w sześciu kategoriach: Najlepszy Film, Najlepsza Reżyseria – George Clooney, Najlepszy Aktor – David Strathairn, Najlepszy Scenariusz Oryginalny, Najlepsze Zdjęcia i Najlepsza Scenografia.