Wraz z Rande Gerberem i Michaelem Meldmanem założył firmę produkującą tequilę Casamigos. Clooney i Gerber kupili sąsiadujące ze sobą posiadłości w Meksyku i w trakcie jednego z wyjazdów zaproponował produkcję tequili na własne potrzeby. Obaj przez dwa lata sprawdzali blisko 700 próbek od lokalnych gorzelników, z czasem jej produkcja stała się tak duża, że konieczne stało się uzyskanie licencji i pozwoleń urzędowych. W 2013 r. założono oficjalnie firmę i rozpoczęto dystrybucję w USA. Casamigos została jedną z najszybciej rozwijających się marek tequili na świecie, w latach 2014–2015 jej produkcja się podwoiła, a sprzedaż była prowadzona w 20 krajach. W 2017 r. firma została sprzedana za 1 mld dolarów.

Życie prywatne thumb|Clooney i Elisabetta Canalis (2009) mały|Amal i George Clooney (2022) W latach 1987–1989 spotykał się z aktorką Kelly Preston. 15 grudnia 1989 ożenił się z aktorką Talią Balsam, byli małżeństwem przez cztery lata do 17 września 1993. Był również w związku z aktorką Ginger Lynn Allen, Céline Balitran (1996–1999), modelką Lisą Snowdon (2000−2005), Renée Zellweger (2001), Kristą Allen (2002–2008).