Unicka cerkiew w Tarnogrodzie przeszła na własność Rosyjskiego Kościoła Prawosławnego wskutek likwidacji unickiej diecezji chełmskiej w 1875. Po pewnym czasie, w końcu stulecia, prawosławna świątynia wzniesiona po 1860 została rozebrana i parafia tego wyznania korzystała już tylko z obiektu pounickiego. W 1884 z cerkwi korzystały 1143 osoby, w 1900 – 1268, w 1905 – 1349. W 1911 parafia liczyła 1128 osób.
W niepodległej Polsce W 1921 starostwo biłgorajskie planowało otwarcie w powiecie biłgorajskim (zamieszkiwanym przez 16 714 osób wyznania prawosławnego, tj. 18,4% ogółu mieszkańców) trzech cerkwi, w tym także świątyni w TarnogrodzieOraz cerkwi w Babicach i Kulnie. Por. . Cerkiew w Tarnogrodzie miała służyć parafii liczącej 5764 osoby; wszystkie cerkwie znajdujące się we wsiach wokół miasta zostały zamknięte. Od 1923 cerkiew była siedzibą dekanatu biłgorajskiego (w samym Biłgoraju parafia prawosławna nie wznowiła działalności) diecezji warszawsko-chełmskiej.