Wkrótce umarł i jego następcą został Innocenty IV (Sinibaldo Fieschi).
Porozumienie z Kościołem thumb|Fryderyk II W 1244 doszło do porozumienia i Innocenty IV cofnął ekskomunikę nałożoną na Fryderyka II. Cesarz postanowił powrócić do Palestyny, gdzie Turcy zdobyli Jerozolimę. Po drodze napadł na nieposłuszne miasto Viterbo. Reagując na to, w 1245 papież zwołał Sobór Lyoński I i ogłosił detronizację Fryderyka II. Rok później w Niemczech wybrany został papieski antykról – Henryk Raspe. W 1250 chory cesarz Fryderyk II umarł, w 1254 jego los podzielił syn, król Niemiec Konrad IV.
W ostatnich latach życia wiele czasu spędził w klasztorze cystersów w koło Lucery. W tym czasie pisał traktat o sokolnictwie (1246) i wprowadził koncepcję zera do europejskiej arytmetyki.
Śmierć Zmarł 13 grudnia 1250 roku po nagłym ataku choroby jelit w Castel Fiorentino. Jego szczątki spoczywają w sarkofagu w katedrze w Palermo na Sycylii, obok sarkofagów jego rodziców (Henryka VI i Konstancji) i dziadka (Roger II).
Mecenas nauki Fryderyk położył wielkie zasługi dla rozwoju średniowiecznej nauki. Był jednym z najlepiej wykształconych ludzi epoki. W czasie krucjaty zetknął się z wiedzą świata arabskiego, m.in. zlecił tłumaczenie dzieł Arystotelesa.