Unterseeboots-Halbflottille).
Pod koniec września brytyjska flota łodzi podwodnych na Bałtyku rozpoczęła ofensywę przeciwko flocie niemieckiej chcąc nie dopuścić do swobodnego transportu surowców, szczególnie rudy żelaza, z neutralnej Szwecji do Niemiec. Część odpowiedzi Niemców. 15 stycznia 1916 roku okręt został przeniesiony do 4 flotylli (niem. IV. Unterseeboots-Halbflottille) gdzie dołączył do siostrzanych U-67 i U-68.
Druga niemiecka ofensywa W lutym 1916 roku Niemieckie okręty podwodne rozpoczęły drugą ofensywę przeciwko statkom kierującym się w stronę brytyjskich portów. Tak jak w przypadku pierwszej ofensywy okręty te zostały ulokowane wokół Szkocji miały patrolować Morze Irlandzkie i zachodnie wejście do kanału La Manche. Po raz pierwszy można zaobserwować działalność jednostki „U-66” w tej operacji 5 kwietnia 1916 roku. Tego dnia ów okręt znajdował się niedaleko Fastnet Rock i nawiązał kontakt z brytyjskim 3.890-tonowym statkiem towarowym „Zent” płynącym z do kolumbijskiego Santa Marta na balaście. U-66 storpedował go i zatopił wraz z 49 członkami załogi na pokładzie w odległości 28 mil morskich (52 km) od Fastnet Rock. Uratowano kapitana i 9 żeglarzy, a następnie przetransportowano ich do Queenstown.