Hilbert zajmował się podstawami geometrii. Jego badania w tym zakresie ukazały nowe spojrzenie na tę tematykę. Wyniki swych badań opublikował w książce Grundlagen der Geometrie z 1899 roku (Podstawy geometrii), w której podał formalne aksjomatyczne ujęcie geometrii klasycznej. Ta przełomowa książka (do dziś wielokrotnie wznawiana i tłumaczona na inne języki) odcisnęła się na spojrzeniu współczesnych matematyków na geometrię i stanowi fundament geometrii aksjomatycznej oraz fundament filozoficzny geometrii.

Hilbert prowadził badania również w zakresie rachunku wariacyjnego oraz teorii równań całkowych. Doprowadziły one do powstania pojęcia przestrzeni Hilberta oraz innych pojęć analizy funkcjonalnej, w szczególności aparatu matematycznego mechaniki kwantowej.

W kręgu jego zainteresowań znajdowała się także teoria liczb. Na przykład w 1909 roku rozwiązał postawiony w 1770 roku problem Waringa.

W listopadzie 1915 wyprowadził (kilka dni przed Einsteinem) równania pola w ogólnej teorii względności. Nie były one „naprawdę ogólnie kowariantne”, w przeciwieństwie do równań teorii Einsteina, „która obejmowała wszystkie formy ruchu”.