Rozgrywka The Last of Us Part II jest przygodową grą akcji z perspektywą trzeciej osoby i elementami survival horroru. Gracz przemierza postapokaliptyczne lokalizacje, takie jak budynki czy lasy, posuwając do przodu liniową historię. Z przeciwnikami – tak wrogo nastawionymi ludźmi, jak i stworzeniami zainfekowanymi maczużnikiem – walczyć można za pomocą broni palnej, improwizowanej oraz wręcz. Gracz steruje zarówno Ellie, jak i Abby – zmiana postaci następuje w momentach fabularnych narzuconych przez twórców; w początkowej sekwencji na krótko obejmuje też kontrolę nad Joelem. Ze względu na zwinność obu grywalnych postaci w Part II wprowadzono elementy platformowe, pozwalające im skakać bądź wspinać się w celu pokonania przeszkód, zapewniając też dodatkowe możliwości w walce. Żeby dostać się do niektórych miejsc i zabrać znajdujące się w nich surowce konieczne jest wybicie szyby. W kilku miejscach postać przemieszcza się konno bądź łódką.