thumb|400px|Esquema didácticu del ciclu del ácidu cítrico. El ciclu de Krebs (ciclu del ácidu cítrico o ciclu de los ácidos tricarboxílicos) ye una ruta metabólica, esto ye, una socesión de reaiciones químiques, que forma parte de la respiración celular en toles célules aeróbias, onde ye lliberada enerxía almacenada al traviés de la oxidación del acetil-CoA deriváu de carbohidratos, grases y proteínes en dióxidu de carbonu y enerxía química en forma de trifosfato de adenosina (ATP). En célules eucariotes realizar na matriz mitocondrial. Nes procariotas, el ciclu de Krebs realizar nel citoplasma.
Amás, el ciclu apurre precursores de ciertos aminoácidos, según l'axente reductor NADH que s'utiliza en numberoses reaiciones bioquímiques. La so importancia central pa munches víes bioquímiques suxer qu'unu de los primeros componentes establecíos del metabolismu celular y señala un orixe abioxénico.Wagner, Andreas (2014). Arrival of the fittest (first ed.). New York: Penguin group. p 100. ISBN 9781591846468Lane, Nick (2009). Life Ascending: The Ten Great Inventions of Evolution. New York: W.W. Norton & Co. ISBN 0-393-06596-0.
N'organismos aeróbicos, el ciclu de Krebs ye parte de la vía catabólica que realiza la oxidación de glúcidos, ácidos grasos y aminoácidos hasta producir CO2, lliberando enerxía en forma aplicable: poder reductor y GTP (en dellos microorganismos prodúcense ATP).
El metabolismu oxidativo de glúcidos, lípidus y proteínes frecuentemente estrémase en tres etapes, de les cualos el ciclu de Krebs supón la segunda. Na primer etapa, los carbonos d'estes macromolécules dan llugar a acetil-CoA, ya inclúi les víes catabólicas d'aminoácidos (p. ex. desaminación oxidativa), la beta oxidación d'ácidos grasos y la glucólisis. La tercer etapa ye la fosforilación oxidativa, na cual el poder reductor (NADH y FADH2) xeneráu emplegar pa la síntesis d'ATP según la teoría del acomplamiento quimiosmótico.
El ciclu de Krebs tamién apurre precursores pa munches biomolécules, como ciertos aminoácidos. Por ello considérase una vía anfibólica, esto ye, catabólica y anabólica coles mesmes.
El nome d'esta vía metabólica derivar del ácidu cítrico (un tipu d'ácidu tricarboxílico) que se consume y depués refaise por esta secuencia de reaiciones pa completar el ciclu, o tamién conocíu como ciclu de Krebs yá que foi afayáu pol alemán Hans Adolf Krebs, quien llogró'l Premiu Nobel de Fisioloxía o Medicina en 1953, xunto con Fritz Lipmann.
Munchos de los componentes y reaiciones del ciclu del ácidu cítrico fueron establecíos na década de 1930 pola investigación del premiu Nobel Albert Szent-Györgyi, pola que recibió'l Premiu Nobel en 1937, específicamente polos sos descubrimientos rellacionaos col ácidu fumárico, un componente clave d'ésta ruta metabólica."The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1937". The Nobel Foundation. Retrieved 2011-10-26. El ciclu del ácidu cítrico foi finalmente identificáu en 1937 por Hans Adolf Krebs, na universidá de Sheffield, polo que recibió'l Premiu Nobel de Medicina en 1953."The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1953". The Nobel Foundation. Retrieved 2011-10-26
Evolución Los componentes del ciclu derivar de bacteries anaerobies, y el mesmu ciclu posiblemente evolucionó más d'una vegada.Gest H (1987). "Evolutionary roots of the citric acid cycle in prokaryotes". Biochem. Soc. Symp. 54: 3–16. PMID 3332996 Teóricamente, hai delles alternatives al ciclu del ácidu cítrico, sicasí, ésti ciclu paez ser el más eficiente. Si delles alternatives del ciclu de Krebs evolucionaren independientemente, toes paecen converxer nesta ruta.Meléndez-Hevia Y, Waddell TG, Cascante M (September 1996). "The puzzle of the Krebs citric acid cycle: assembling the pieces of chemically feasible reactions, and opportunism in the design of metabolic pathways during evolution". J. Mol. Evol. 43 (3): 293–303. doi:. PMID 8703096Ebenhöh O, Heinrich R (January 2001). "Evolutionary optimization of metabolic pathways. Theoretical reconstruction of the stoichiometry of ATP and NADH producing systems". Bull. Math. Biol. 63 (1): 21–55. doi:. PMID 11146883
Visión xeneral El ciclu del ácidu cítrico ye una vía metabólica clave qu'unifica'l metabolismu de los carbohidratos, les grases y les proteínes. Les reaiciones del ciclu son llevaes a cabu por 8 enzimes qu'aferruñen dafechu'l acetato, en forma de acetil-CoA, y llibérense dos molécules por caúna, de dióxidu de carbonu y agua. Al traviés del catabolismo d'azucres, grases y proteínes, produzse un acetato de productu orgánicu de dos carbonos en forma de acetil-CoA qu'entra nel ciclu d'ácidu cítrico. Les reaiciones del ciclu tamién converten trés equivalentes de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD +) en trés de NAD + amenorgáu (NADH), un equivalente de flavina adenina dinucleótido (FAD) nuna de FADH2 y un equivalente de guanosina difosfato ) Y fosfatu inorgánicu (Pi) nuna de trifosfato de guanosina (GTP). El NADH y el FADH2 xeneraos pol ciclu del ácidu cítrico son de la mesma utilizaos pela vía de la fosforilación oxidativa pa xenerar trifosfato de adenosina ricu n'enerxía (ATP).
Una de les fontes primaries de acetil-CoA ye la descomposición d'azucres por glucolisis que producen piruvato que de la mesma ye descarboxilado pola enzima piruvato deshidrogenasa que xenera acetil-CoA. miniaturadeimagen|Acetil CoA El productu d'esta reaición, acetil-CoA, ye'l puntu de partida pal ciclu del ácidu cítrico.
El ciclu del ácidu cítrico empieza cola tresferencia d'un grupu acetilo de dos carbonos de acetil-CoA al compuestu aceptor de cuatro carbonos (oxaloacetato) pa formar un compuestu de seis carbonos (citrato).
El citrato pasa entós por una serie de tresformamientos químicos, perdiendo dos grupos carboxilo como CO2. Los carbonos perdíos como CO2 aniciar de lo que foi oxaloacetato, non direutamente de acetil-CoA. Los carbonos donaos por acetil-CoA convertir en parte de la columna vertebral de oxaloacetato de carbonu dempués de la primer vuelta del ciclu d'ácidu cítrico. La perda de los carbonos donaos con acetil-CoA como CO2 requier delles vueltes del ciclu del ácidu cítrico. Sicasí, debíu al papel del ciclu del ácidu cítrico nel anabolismo, pueden nun perdese, una y bones munchos entemedios del ciclu TCA tamién s'utilicen como precursores de la biosíntesis d'otres molécules.Wolfe RR, Jahoor F (February 1990). "Recovery of labeled CO2 during the infusion of C-1- vs C-2-labeled acetate: implications for tracer studies of substrate oxidation". Am. J. Clin. Nutr. 51 (2): 248–52. PMID 2106256
La mayor parte de la enerxía disponible polos pasos oxidativos del ciclu tresfierse como electrones ricos n'enerxía a NAD +, formando NADH. Pa cada grupu acetilo qu'entra nel ciclu del ácidu cítrico, prodúcense tres molécules de NADH.
Los electrones tamién son tresferíos al aceptor d'electrones Q, formando QH2.
A la fin de cada ciclu, el oxaloacetato de cuatro carbonos foi refechu, y el ciclu sigue.
Reaiciones del ciclu de Krebs El ciclu de Krebs tien llugar na matriz mitocondrial na célula eucariota.
450px|right|thumb|Ciclu de Krebs na matriz mitocondrial.
El acetil-CoA (Acetil Coenzima A) ye'l principal precursor del ciclu. L'ácidu cítrico (6 carbonos) o citrato llograr en cada ciclu por condensación d'un acetil-CoA (2 carbonos) con una molécula d'oxaloacetato (4 carbonos). El citrato produz en cada ciclu una molécula de oxaloacetato y dos CO2, polo que'l balance netu del ciclu ye:
Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2 H2O → CoA-SH + 3 (NADH + H+) + FADH2 + GTP + 2 CO2
Los dos carbonos del acetil-CoA son ferruñosos a CO2, y la enerxía que tenía atropada ye lliberada en forma d'enerxía química: GTP y poder reductor (electrones d'altu potencial): NADH y FADH2. NADH y FADH2 son coenzimes (molécules que se xunen a enzimes) capaces d'atropar la enerxía en forma de poder reductor pa la so conversión n'enerxía química na fosforilación oxidativa.
El FADH2 de la succinato deshidrogenasa (complexu II de la cadena tresportadora d'electrones), al nun poder esprendese de la enzima, tien d'aferruñase nuevamente in situ. El FADH2 dexa'l so dos hidróxenos a la ubiquinona (coenzima Q), que s'amenorga a ubiquinol (QH2) y abandona la enzima.
Les reaiciones son:
MoléculaEnzima Tipu de reaición ProductosComentarios I. Citrato 1. Aconitasa Deshidratación cis-Aconitato+ H2O |Reaición reversible isomerización II. cis-AconitatoEl cis-aconitato ye un entemediu de reaición bien inestable que rápido se tresforma en citrato, antes d'empezar la tercer reaición.</td> 2. Aconitasa HidrataciónIsocitratoReaición reversible isomerización III. Isocitrato 3. Isocitrato deshidrogenasa Oxidación NADH + Oxalosuccinato +H+Síntesis de NADH IV. Oxalosuccinato 4. Isocitrato deshidrogenasa Descarboxilaciónα-cetoglutarato+ CO2Reaición irreversible, ye dependiente de la velocidá, sintetiza molécules de 5 carbonos V. α-cetoglutarato 5. α-cetoglutaratodeshidrogenasa Descarboxilación oxidativa NADH + H++ CO2Reaición irreversible, sintetiza NADH y molécules de 4 carbonos VI. Succinil-CoA 6. Succinil CoA sintetasa Hidrólisis GTP +CoA-SHLa reaición de condensación del GDP + Pi y la hidrólisis de Succinyl-CoA impliquen el H2O necesariu pa permediar la ecuación. VII. Succinato 7. Succinato deshidrogenasa Oxidación FADH2Utiliza FAD como un grupu prostético na enzima y sintetiza ATP. VIII. Fumarato 8. Fumarato Hidratasa Adición (H2O)L-Malato IX. L-Malato 9. Malato deshidrogenasa Oxidación NADH + H+Reaición reversible X. Oxalacetato 10. Citrato sintasa CondensaciónCitrato + Co-AReaición irreversible Visión simplificada y rendimientu del procesu
El pasu final ye la oxidación del ciclu de Krebs, produciendo un oxaloacetato y dos CO2. El acetil-CoA reacciona con una molécula d'oxaloacetato (4 carbonos) pa formar citrato (6 carbonos), por aciu una reaición de condensación. Al traviés d'una serie de reaiciones, el citrato convertir de nuevu en oxaloacetato. Mientres estes reaiciones, se substraen 2 átomos de carbonu del citrato (6C) pa dar oxalacetato (4C); dichos átomos de carbonu lliberar en forma de CO2 El ciclu consume netamente 1 acetil-CoA y produz 2 CO2. Tamién consume 3 NAD+ y 1 FAD, produciendo 3 NADH + 3 H+ y 1 FADH2. El rendimientu d'un ciclu ye (per cada molécula de piruvato): 1 GTP, 3 NADH +3H+, 1 FADH2, 2CO2. Cada NADH, cuando s'aferruñe na cadena respiratoria, va aniciar 2,5 molécules de ATP (3 x 2,5 = 7,5), ente que'l FADH2 va dar llugar a 1,5 ATP. Por tanto, 7,5 + 1,5 + 1 GTP = 10 ATP por cada acetil-CoA qu'ingresa nel ciclu de Krebs. Cada molécula de glucosa produz (vía glucólisis) dos molécules de piruvato, que de la mesma producen dos acetil-COA, polo que per cada molécula de glucosa nel ciclu de Krebs produzse: 4CO2, 2 GTP, 6 NADH + 6H +, 2 FADH2; total 36 ATP.
Regulación Munches de les enzimes del ciclu de Krebs son regulaes por retroalimentación negativa (feedback), por unión alostérica del ATP, que ye un productu de la vía y un indicador del nivel enerxéticu de la célula. Ente estes enzimes, inclúyese'l complexu de la piruvato deshidrogenasa que sintetiza'l acetil-CoA necesariu pa la primer reaición del ciclu a partir de piruvato (por aciu una reaición irreversible), procedente de la glucólisis o del catabolismo d'aminoácidos gluncoxénicos (esto ye, los 20 aminoácido estándar quitando lisina y leucina). Tamién les enzimes citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y α-cetoglutarato deshidrogenasa, que catalizan les trés primeres reaiciones del ciclu de Krebs, son tornaes por altes concentraciones d'ATP. Esta regulación frena esti ciclu degradativo cuando'l nivel enerxéticu de la célula ye bonu.
Delles enzimes son tamién regulaes negativamente cuando'l nivel de poder reductor de la célula ye eleváu. El mecanismu que se realiza ye una inhibición competitiva por productu (por NADH) de les enzimes qu'empleguen NAD+ como sustratu. Asina se regulen, ente otros, los complexos piruvato deshidrogenasa y citrato sintasa.
Eficiencia