Faktor nervnog rasta (NGF) je neurotrofni faktor i neuropeptid koji je prvenstveno uključen u regulaciju rfasta. održavanje, proliferaciju i preživljavanje određenih ciljnih neurono. To jest protein koji je kod ljudi kodiran genom NFG sa hromosoma 1. To je možda prototip faktora rasta, po tome što je bio jedan od prvih koji je opisan. Otkako su ga prvi put izolovali nobelovci Rita Levi-Montalcini i Stanley Cohen 1956. godine, identificirani su brojni biološki procesi koji uključuju NGF, a dva od njih su opstanak beta ćelija gušterače i regulacija imunskog sistema.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 241 aminokiselina, a molekulska težina 26.959 Da.
1020304050 MSMLFYTLITAFLIGIQAEPHSESNVPAGHTIPQAHWTKLQHSLDTALRR ARSAPAAAIAARVAGQTRNITVDPRLFKKRRLRSPRVLFSTQPPREAADT QDLDFEVGGAAPFNRTHRSKRSSSHPIFHRGEFSVCDSVSVWVGDKTTAT DIKGKEVMVLGEVNINNSVFKQYFFETKCRDPNPVDSGCRGIDSKHWNSY CTTTHTFVKALTMDGKQAAWRFIRIDTACVCVLSRKAVRRA
Struktura Kada se eksprimira, NGF je u početku u 7S, 130-kDa kompleksa od tri proteina – Alfa-NGF, Beta-NGF i Gama-NGF (odnos 2:1:2). Ovaj oblik NGF-a se takođe naziva proNGF (prekursor NGF-a). Gama podjedinica ovog kompleksa djeluje kao serinska proteaza i cijepa N-terminal beta podjedinice, čime se protein aktivira u funkcionalni NGF.
Termin faktor nervnog rasta obično se odnosi na 2,5S, 26-kDa beta podjedinicu proteina, jedinu komponentu 7S NGF kompleksa koja je biološki aktivna (tj. djeluje kao signalna molekula).
Funkcija
Kao što mu ime govori, NGF je prvenstveno uključen u rast, kao i održavanje, proliferaciju i preživljavanje nervnih ćelija (neurona). U stvari, NGF je kritičan za preživljavanje i održavanje simpatičkih i senzornih neurona, jer u njegovom odsustvu prolaze kroz apoptozu. Međutim, nekoliko nedavnih studija sugerira da je NGF također uključen u puteve osim onih koji reguliraju životni ciklus neurona.
Proliferacija neurona
NGF može pokretati ekspresiju gena kao što je bcl-2 vezivanjem za tropomiozinski receptor kinaze A, što stimulira proliferaciju i preživljavanje ciljnog neurona.
Vezivanje visokog afiniteta između proNGF, sortilina i p75NTR može dovesti do preživljavanja ili programirane ćelijske smrti. Rezultati studije pokazuju da superiorni neuroni vratnih ganglija koji eksprimiraju i p75NTR i TrkA umiru kada se tretiraju s proNGF, dok NGF tretman ovih istih neurona rezultira preživljavanjem i rastom aksona. Preživljavanje i PCD mehanizmi su posredovani vezivanjem adapterskog proteina za domen smrti citoplazmatskog repa p75NTR. Preživljavanje se događa kada regrutirani citoplazmatski adapterski proteini olakšavaju transdukciju signala kroz članove receptora faktora tumorske nekroze kao što je TRAF6, što rezultira oslobađanjem aktivatora transkripcije jedarnog faktora κB (NF-κB. NF-κB regulira transkripciju jedarnog gena, kako bi promovirao preživljavanje ćelija. Alternativno, programirana ćelijska smrt dešava se kada se TRAF6 i faktor interakcije sa neurotrofinskim receptorom (NRIF) regrutuju da aktiviraju c-Jun N-terminalnu kinazu (JNK), koji fosforilira c-Jun. Aktivirani transkripcijski faktor c-Jun reguliše nuklearnu transkripciju preko AP-1 kako bi povećao pro-apoptotičku transkripciju gena.
Proliferacija beta ćelija gušterače
Postoje dokazi da beta-ćelije pankreasa eksprimiraju i TrkA i p75NTR receptore NGF-a. Pokazalo se da povlačenje NGF-a inducira apoptozu u beta-ćelijama pankreasa, što znači da NGF može imati ključnu ulogu u održavanju i preživljavanju ovih ćelija.
Regulacija imunskog sistema
NGF ima ključnu ulogu u regulaciji i urođene i stečene imunosti. U procesu upala, NGF se oslobađa u visokim koncentracijama iz mastocita i inducira rast aksona u obližnjim nociceptivnim neuronima. To dovodi do povećane percepcije boli u područjima pod upalom. U stečenoj imunosti, NGF proizvodi timus kao i CD4+ T-ćelijski klonovi, izazivajući kaskadu sazrijevanja T-ćelija pod infekcijom.
Ovulacija
NGF-a ima u izobilju u sjemenoj plazmi. Nedavne studije su otkrile da izaziva ovulaciju kod nekih sisara, npr. “induciranih” ovulatora, kao što su lame. Iznenađujuće, istraživanje je pokazalo da će ove inducirane životinje također ovulirati kada se koristi sperma iz zakazanih ili „spontanih“ ovulatora, poput goveda. Njegov značaj kod ljudi nije poznat. Ranije je nazvan faktorom koji izaziva ovulaciju (OIF) u sjemenu prije nego što je identificiran kao beta-NGF, 2012.
Romantična ljubav Istraživanja su pokazala da je koncentracija NGF-a u krvnoj plazmi značajno viša kod osoba koje su bile u romantičnoj vezi kraće od 12 mjeseci [227 (14) pg/ml], nego kod onih koji ili nisu u romantičnoj vezi [ 149 (12) pg/ml] ili su bili u jednom više od 12 mjeseci [123 (10) pg/ml].
NGF može indirektno stimulirati ekspresiju adrenokortikotrofnog hormona (ACTH) u hipotalamusno-hipofizno-nadbubrežnoj osovini (HPA), povećanjem razine vazopresina. ACTH se vezuje za receptor MC2 u zona fasciculata kore nadbubrežne žlijezde i stimuliše lučenje hormona stresa, kortizola. Ovo brzo povećanje kortizola u krvnoj plazmi može izazvati osjećaj euforije, što može objasniti početnu "navalu" zaljubljivanja. Istraživanja pokazuju da ACTH može zauzvrat stimulirati lučenje NGF-a u moždanoj kori i hipotalamusu.
Mehanizam djelovanja
NGF se vezuje za najmanje dve klase receptora: tropomiozinski receptor kinaza A (TrkA) i NGF receptor niskog afiniteta (LNGFR/p75NTR). Oba su povezana sa neurodegenerativnim poremećajima.
Kada se NGF veže za TrkA receptor, pokreće homodimerizaciju receptora, što zauzvrat uzrokuje autofosforilaciju segmenta tirozin-kinaza. Tropomiozinski receptor kinaza A ima pet vanćelijskih domea, a peti domen je dovoljan za vezivanje NGF-a. Kada je vezan, kompleks prolazi kroz endocitozu i aktivira NGF transkripcijski program, sljedeći dva glavna puta, Ras/MAPK put i PI3K/Akt put . Vezivanje NGF-a za TrkA takođe dovodi do aktivacije PI 3-kinaza, ras i PLC signalnih puteva. Alternativno, receptor p75NTR može formirati heterodimer sa TrkA, koji ima veći afinitet i specifičnost za NGF.
Studije sugeriraju da NGF cirkulira kroz cijelo tijelo, putem krvne plazme i važan je za cjelokupno održavanje homeostaze.
Opstanak neurona
Interakcija vezivanja između NGF i TrkA receptora olakšava dimerizaciju receptora i fosforilaciju tirozinskih ostataka citoplazmatskog repa susjednih Trk receptora. Mjesta fosforilacije Trk receptora funkcionišu kao mjesta vezanja Shc adapterskih proteina, koja prolaze kroz fosforilaciju od strane TrkA receptora. Jednom kada je citoplazmatski adapterski protein (Shc) fosforiliran citoplazmatskim repom receptora, preživljavanje ćelije se pokreće kroz nekoliko unutarćelijskih puteva.
Jedan glavni put vodi do aktivacije serin/treonin kinaze, Akt. Ovaj put počinje s kompleksom Trk receptora – regrutacijom drugog adapterskog proteina koji se zove protein vezan za faktor rasta-receptor-2 (Grb2), zajedno sa proteinom za spajanje koji se zove Grb2-pridruženi Binder-1 (GAB1) . Subsequently, phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) is activated, resulting in Akt kinase activation. Rezultati studije pokazali su da blokiranje aktivnosti PI3K ili Akt dovodi do smrti simpatičkih neurona u kulturi, bez obzira na prisustvo NGF-a. Međutim, ako je bilo koja kinaza konstitutivno aktivna, neuroni prežive čak i bez NGF-a.
Drugi put koji doprinosi preživljavanju ćelije javlja se kroz aktivaciju mitogen-aktivirane protein-kinaze (MAPK) . Na ovom putu, regrutovanje faktora razmjene guaninskih nukleotida putem adaptera i sidenog proteina dovodi do aktivacije G-proteina povezanog sa membranom poznatog kao Ras. Faktor zamjene guaninskih nukleotida posreduje u aktivaciji Ras procesom izmjene GDP-GTP. Aktivni Ras protein fosforilira nekoliko proteina, zajedno sa serin/treonin kinazom, Raf. Raf zauzvrat aktivira MAPK kaskadu, kako bi olakšao aktivaciju ribosomne s6 kinaze (RSK) i regulaciju transkripcije
I Akt i RSK, komponente PI3K-Akt i MAPK puteva, djeluju na fosforilaciju cAMP-odgovornog elementa koji vezuje proteinski (CREB) transkripcijski faktor. Fosforilirano CREB se translocira u jedro i posreduje povećanu ekspresiju anti-apoptotskih proteina. Fosforilisani CREB translocira se u jedro i posreduje povećanu ekspresiju anti-apoptotiskih proteina, čime se promovira preživljavanje ćelija posredovano NGF-om. Međutim, u odsustvu NGF-a, ekspresija pro-apoptotskih proteina je povećana kada aktivacija faktora transkripcije koji promovišu ćelijsku smrt, kao što je c-Jun, nije potisnuta gore pomenutim putevima preživljavanja ćelija posredovanom NGF-om.
Historija Rita Levi-Montalcini iStanley Cohen otkrili su NGF 1950-ih dok su bili članovi fakulteta na Washington University u St Louisu. Međutim, njihovo otkriće, zajedno s otkrićem drugih neurotrofina, nije bilo široko priznato sve do 1986. godine, kada su dobili Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu.The 1986 Nobel Prize in Physiology or Medicine for discoveries of growth factorsPresentation Speech by Professor Kerstin Hall The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1986Rita Levi-Montalcini – Nobel Lecture
Studije iz 1971. utvrdile su primarnu strukturu NGF-a. To je na kraju dovelo do otkrića NGF gena.
NGF ima u izobilju u sjemenoj plazmi. Nedavne studije su otkrile da izaziva ovulaciju kod nekih sisara.Ovulation spurred by newfound semen ingredient Faktor nervnog rasta (NGF) initicijalno je otkriven po njegovoj aktivnosti tokom razvoja, ali nije poznata njegova uloga tokom života životinja.Adelman, George. Encyclopedia of Neuroscience . Boston: Birkhhaeuser, 1987. Print.
Klinički značaj
Nercvni faktor rasta sprječava ili smanjuje neuronsku degeneraciju na životinjskim modelima neurodegenerativnih bolesti i ovi ohrabrujući rezultati na životinjama doveli su do nekoliko kliničkih ispitivanja na ljudima. NGF podstiče regeneraciju perifernih živaca kod pacova. Ekspresija NGF-a je povećana kod upalnih bolesti gdje suzbija upale. NGF javlja se kao promotor popravaka mijelina. Stoga NGF može biti koristan za liječenje multiple skleroze. NGF bi također mogao biti uključen u različite psihijatrijske poremećaje, kao što su demencija, depresija, shizofrenija, autizam, Rettov sindrom , anoreksija nervoza i bulimija nervoza.
Disregulacija signalizacije NGF je takođe povezana sa Alzheimerovom bolešću. Ćelije vezivnog tkiva genetički konstruirane da sintetiziraju i luče NGF i implantirane u bazni prednji mozak pacijenata pouzdano ispumpaju NGF, što je povećalo veličinu ćelija i njihovu sposobnost da niču u nova nervna vlakna. Tretman je također spasio ranjive ćelije, čak i ako su već pokazivale znakove Alzhajmerove patologije. Kod nekih pacijenata ovi korisni efekti su trajali skoro 10 godina nakon tretmana. Čak su i pacijenti koji su umrli pozitivno odgovorili na terapiju. I patološke ćelije sa nakupinama proteina u svojim tijelima i okolini proširile su svoja vlakna prema izvoru NGF, održavajući zdravu veličinu i aktivirale signale za preživljavanje, koji su pojačali njihovu otpornost na stres. Druga dva pacijenta primila su direktne injekcije modificiranih virusa koji sadrže NGF gen direktno u bazani do prednjeg mozga. Ovo je omogućilo genu da se duže eksprimira u mozgu.
Pokazalo se da neurotrofini, uključujući NGF, utiču na mnoga područja mozga, uključujući područja koja su povezana s Rettovim sindromom, bipolarnim poremećajem i Alzheimerovom bolešću. Stres i/ili anksioznost su obično precipitirajući faktor u ovim poremećajima i utiču na nivoe NGF, što dovodi do narušenog kognitivnog funkcioniranja.