Apolipoprotein L1 jest protein koji je kod ljudi kodiran genom APOL1 sa hromosoma 22. Za ovsj gen nađene du dvije različite varijante transkripta koje kodiraju dvije različite izoforme.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 398 aminokiselina, a molekulska težina 43.974 Da.
1020304050 MEGAALLRVSVLCIWMSALFLGVGVRAEEAGARVQQNVPSGTDTGDPQSK PLGDWAAGTMDPESSIFIEDAIKYFKEKVSTQNLLLLLTDNEAWNGFVAA AELPRNEADELRKALDNLARQMIMKDKNWHDKGQQYRNWFLKEFPRLKSE LEDNIRRLRALADGVQKVHKGTTIANVVSGSLSISSGILTLVGMGLAPFT EGGSLVLLEPGMELGITAALTGITSSTMDYGKKWWTQAQAHDLVIKSLDK LKEVREFLGENISNFLSLAGNTYQLTRGIGKDIRALRRARANLQSVPHAS ASRPRVTEPISAESGEQVERVNEPSILEMSRGVKLTDVAPVSFFLVLDVV YLVYESKHLHEGAKSETAEELKKVAQELEEKLNILNNNYKILQADQEL
Struktura Gen koji kodira protein APOL1 dug je 14.522 parova baza i nalazi se na ljudskom hromosomu 22, na dugom kraku, pozicija 13.1, od baznog para 36,253.070 do para baza 36,267.530.
Protein sadrži 398 aminokiselina. Sastoji se od 5 funkcionalnih domena: S domen-sekretorni signal MAD (membransko-adresirajući domen)-ph senzor i regulator ćelijske smrti BH3 domen – povezan sa programiranom ćelijskom smrću PFD (domen za formiranje pora) SRA (vezujući domen povezan sa serumskom rezistencijom) – daje otpornost na parazita Trypanosoma brucei
Mutacije Dvije varijante kodiranja, G1 i G2, nedavno su identificirane i relevantne za ljudske fenotipove. G1 je par dva nesinonimna jedonukleotidna polimorfizma (SNP) u gotovo potpunoj neravnoteži veza. G2 je delecija u okviru dva aminokiselinska ostatka, N388 i Y389.
Funkcija
Apolipoprotein L1 (apoL1) je sporedna apoproteinska komponenta HDL (lipoproteina visoke gustoće) ili 'dobrog holesterola' koji se sintetiše u jetri, a također i u mnogim drugim tkivima, uključujući gušteraču, bubrege i mozak. APOL1 se nalazi u vaskularnom endotelu, jetre, srca, pluća, posteljice, u podocitima, proksimalnim tubulama i arterijskim ćelijama. Protein ima izlučenu formu koja mu omogućava da cirkuliše u krvi. Formira kompleks, poznat kao tripanosomski lizni faktor (TLF), sa česticama lipoproteina 3 visoke gustoće (HDL3) koje također sadrže apolipoprotein A1 (APOA1) i protein vezan za hemoglobin (HPR). Protein APOL1 djeluje kao glavna komponenta lize u ovom kompleksu. Kada ga tripanozoma preuzme, kompleks se prenosi u kisele endosome, gdje protein APOL1 može umetnuti u endosomnu membranu. Ako se endosom zatim reciklira u plazmamembranu, gdje naiđe na neutralne pH uvjete, APOL1 može formirati selektivne kationske kanale.
APOL1 je član porodice apolipoproteina koja takođe uključuje šest drugih proteina i član je gen bcl2, a koji su uključeni u autofagnu ćelijsku smrt. U stvari, prevelika količina APOL1 unutar ćelije dovodi do autofagije.
APOL1 može imati ulogu u upalnom odgovoru. Proupalni citokini interferon-γ(IFN), faktor nekroze tumora-α (TNF-α) i p53 mogu povećati ekspresiju APOL1.
APOL1 ima ulogu u urođenoj imunosti tako što štiti od infekcije parazitom Trypanosoma brucei, koju prenosi muha cece. Tripanozome endocitozuju izlučeni oblik APOL1; APOL1 formira pore na lizosomskim membranama tripanozoma, što uzrokuje dotok hlorida, oticanje lizosoma i razlaganje tripanosoma.
Specijska distribucija
Ovaj gen se nalazi samo kod ljudi, afričkih zelenih majmuna i gorila.
Klinički značaj Afrička tripanosomijaza (bolest spavanja) Iako njegova unutarćelijka funkcija nije razjašnjena, APOL1 koji cirkuliše u plazmi ima sposobnost da ubije tripanozomu Trypanosoma brucei koje uzrokuje bolest spavanja. Nedavno se pokazalo da se dvije varijante kodirajuće sekvence u APOL1 povezuju s bubrežnom bolešću na recesivan način, dok u isto vrijeme daju otpornost na Trypanosoma brucei rhodesiense. Faktor virulencije T. b. rhodesiense, protein vezan je za serumsku rezistenciju (SRA) kao rezultat polimorfizma C-terminala. Ljudi koji imaju barem jednu kopiju varijante G1 ili G2 otporni su na infekciju tripanozomama, ali oni koji imaju dvije kopije bilo koje varijante imaju povećan rizik od razvoja nedijabetske bolesti bubrega.
Bubrežna bolest Distribucija varijanti koje su najviše povezane s rizikom od bubrežnih bolesti analizirana je u afričkim populacijama i utvrđeno je da je preovlađujuća u zapadnoj populaciji u odnosu na sjeveroistočnu, a odsutna je u Etiopiji, u skladu s prijavljenom zaštitom od oblika bolesti bubrega za koje se zna da su povezani s varijantama APOL1. U narodu Joruba u Nigeriji (Zapadna Afrika), prevalencija alela rizika G1 i G2 iznosi 40%, odnosno 8%. Afričke nacije s visokom frekvencijom alela rizika APOL1 također imaju velike populacije tripanozoma što sugerira da su aleli rizika prošli pozitivnu selekciju kao odbrambeni mehanizam. Postojanje ovih varijanti nalazi se samo na hromosomima Afrikanaca i postoji kod ljudi nedavnog afričkog porijekla (<10.000 godina).
Mnogi Afroamerikanci su potomci ljudi zapadnoafričkih nacija i shodno tome, također imaju visoku prevalenciju alela rizika APOL1, kao i bolesti bubrega povezanih s APOL1. Učestalost alela rizika kod Afroamerikanaca je više od 30%. Pokazalo se da postojanje ovih alela povećava rizik od razvoja bolesti kao što su Fokalna segmentalna glomeruloskleroza (FSGS), hipertenzija pripisana krajnjem stadiju bubrežne bolesti (ESKD) i nefropatija povezana sa HIV-om (HIVAN).
Prevalencija alela rizika kod Afroamerikanaca sa ovim bubrežnim bolestima prikazana u nedavnim studijama je 67% u HIVAN-u, 66% u FSGS-u i 47% u ESKD-u koji se pripisuje hipertenziji. Latinoamerikanci kao što su Dominikanci i Portorikanci pokazuju mješavinu genetičkih uticaja koji uključuju afričko porijeklo što dovodi do prevalencije varijanti APOL1. Studije su takođe utvrdile prevalenciju svakog pojedinačnog alela u FSGS slučajevima.
Fokalna segmentalna glomeruloskleroza (FSGS) Prevalencija alela rizika G1 kod Afroamerikanaca sa FSGS je 52% i 18-23% kod onih bez FSGS. Prevalencija alela rizika G2 kod Afroamerikanaca sa FSGS je 23% i 15% kod onih bez FSGS. FSGS je bolest bubrega koja pogađa mlađe osobe, stoga se njegovi učinci malo razlikuju od učinaka općeg nedijabetesnog ESKD-a. U nedavnoj studiji, srednja starost početka FSGS-a za Afroamerikance sa 2, 1 i 0 alela rizika APOL1 bila je 32 godine, odnosno 36 godina i 39 godina. APOL1 varijante takođe imaju tendenciju da manifestuju FSGS u relativno mladoj dobi; FSGS počinje u dobi od 15 do 39 godina kod 70% osoba sa dva alela rizika APOL1 i 42% osoba sa 0 ili 1 alelom rizika.
Patogeneza Iako posjedovanje varijanti rizika APOL1 povećava osjetljivost na nedijabetesku bolest bubrega, ne razviju sve osobe koje imaju ove varijante bubrežnu bolest, što ukazuje da drugi faktor može inicirati napredovanje bolesti bubrega.. Slično kao kod HIV pozitivnih pacijenata, iako većina afroameričkih pacijenata sa HIVAN-om ima dva alela rizika APOL1, drugi još nepoznati faktori u domaćinu, uključujući genetičke varijante rizika i faktore okoline ili viruse, mogu uticati na razvoj ovog poremećaja kod onih sa nula ili jednim rizičnim alelom APOL1. Afroamerička populacija ima ukupan životni rizik od razvoja FSGS-a od 0,8%. Za one sa 0 alela rizik od razvoja FSGS je 0,2%, 0,3% sa jednim alelom rizika, 4,25% sa dva i 50% šanse za razvoj HIVAN-a za neliječene osobe zaražene HIV-om.
Ljudi s ovim alelnim varijantama koji razviju ESKD počinju na dijalizu u ranijoj dobi od pacijenata sa ESKD bez alela rizika. U prosjeku, oni s dva alela rizika počinju dijalizu otprilike 10 godina ranije od ESKD pacijenata bez varijanti rizika. Prosječna dob početka dijaliza afroameričkih pacijenata sa ESKD sa dva alela rizika, jednim alelom rizika ili bez alela rizika je otprilike 48 godina, 53, odnosno 58 godina. U poređenju s afroameričkim pacijentima sa ESKD, hispanoamerički pacijenti sa ESKD sa dve varijante rizika APOL1 počinju na dijalizu u ranijoj dobi, 41. godini.
Iako je dob početka dijalize ranije sa jednim alelom rizika, ovaj efekt vidi se samo kod onih sa G1 varijantom. U jednoj studiji, ~96% pacijenata sa dva alela rizika započelo je dijalizu prije 75. godine u poređenju sa 94% za G1 heterozigote i 84% za one bez alela rizika.
Bubrezi donora koji sadrže dvije varijante APOL1 doživljavaju otkaz alotransplantata brže od donora s 0 ili jednom varijantom. Primatelji bubrega koji imaju kopije APOL1 rizičnih varijanti, ali ne primaju bubrege od donora sa varijantama rizika nemaju smanjenu stopu preživljavanja doniranih bubrega. Ova zapažanja zajedno sugeriraju da genotip donora utiče samo na preživljavanje alotransplntata.
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Kategorija:Geni na hromosomu 22 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika