Podjedinica alfa proteinskog tipa 1 natrijskog kanala (SCN1A), jest protein koji je kod ljudi kodiran genom SCN1A sa hromosoma 2.
Lokacija gena
Kodljudi, gen SCN1A nalazi se na hromosomu 2, i sastoji se od 26 egzona koji obuhvataju ukupnu dužinu od 6.030 parova nukleotidnih baza (bp). Alternativna prerada egzona 5 dovodi do dva alternativna egzona. Promotor je identificiran 2,5 kilobaznih parova (kb) uzvodno od mjesta početka transkripcije, a 5'-netranslirani egzoni mogu poboljšati ekspresiju gena SCN1A u SH-SY5Y ćelijama, ljudske ćelijske linije izvedenoj od neuroblastoma.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 2.009 aminokiselina, a molekulska težina 228.972 Da.
1020304050 MEQTVLVPPGPDSFNFFTRESLAAIERRIAEEKAKNPKPDKKDDDENGPK PNSDLEAGKNLPFIYGDIPPEMVSEPLEDLDPYYINKKTFIVLNKGKAIF RFSATSALYILTPFNPLRKIAIKILVHSLFSMLIMCTILTNCVFMTMSNP PDWTKNVEYTFTGIYTFESLIKIIARGFCLEDFTFLRDPWNWLDFTVITF AYVTEFVDLGNVSALRTFRVLRALKTISVIPGLKTIVGALIQSVKKLSDV MILTVFCLSVFALIGLQLFMGNLRNKCIQWPPTNASLEEHSIEKNITVNY NGTLINETVFEFDWKSYIQDSRYHYFLEGFLDALLCGNSSDAGQCPEGYM CVKAGRNPNYGYTSFDTFSWAFLSLFRLMTQDFWENLYQLTLRAAGKTYM IFFVLVIFLGSFYLINLILAVVAMAYEEQNQATLEEAEQKEAEFQQMIEQ LKKQQEAAQQAATATASEHSREPSAAGRLSDSSSEASKLSSKSAKERRNR RKKRKQKEQSGGEEKDEDEFQKSESEDSIRRKGFRFSIEGNRLTYEKRYS SPHQSLLSIRGSLFSPRRNSRTSLFSFRGRAKDVGSENDFADDEHSTFED NESRRDSLFVPRRHGERRNSNLSQTSRSSRMLAVFPANGKMHSTVDCNGV VSLVGGPSVPTSPVGQLLPEVIIDKPATDDNGTTTETEMRKRRSSSFHVS MDFLEDPSQRQRAMSIASILTNTVEELEESRQKCPPCWYKFSNIFLIWDC SPYWLKVKHVVNLVVMDPFVDLAITICIVLNTLFMAMEHYPMTDHFNNVL TVGNLVFTGIFTAEMFLKIIAMDPYYYFQEGWNIFDGFIVTLSLVELGLA NVEGLSVLRSFRLLRVFKLAKSWPTLNMLIKIIGNSVGALGNLTLVLAII VFIFAVVGMQLFGKSYKDCVCKIASDCQLPRWHMNDFFHSFLIVFRVLCG EWIETMWDCMEVAGQAMCLTVFMMVMVIGNLVVLNLFLALLLSSFSADNL AATDDDNEMNNLQIAVDRMHKGVAYVKRKIYEFIQQSFIRKQKILDEIKP LDDLNNKKDSCMSNHTAEIGKDLDYLKDVNGTTSGIGTGSSVEKYIIDES DYMSFINNPSLTVTVPIAVGESDFENLNTEDFSSESDLEESKEKLNESSS SSEGSTVDIGAPVEEQPVVEPEETLEPEACFTEGCVQRFKCCQINVEEGR GKQWWNLRRTCFRIVEHNWFETFIVFMILLSSGALAFEDIYIDQRKTIKT MLEYADKVFTYIFILEMLLKWVAYGYQTYFTNAWCWLDFLIVDVSLVSLT ANALGYSELGAIKSLRTLRALRPLRALSRFEGMRVVVNALLGAIPSIMNV LLVCLIFWLIFSIMGVNLFAGKFYHCINTTTGDRFDIEDVNNHTDCLKLI ERNETARWKNVKVNFDNVGFGYLSLLQVATFKGWMDIMYAAVDSRNVELQ PKYEESLYMYLYFVIFIIFGSFFTLNLFIGVIIDNFNQQKKKFGGQDIFM TEEQKKYYNAMKKLGSKKPQKPIPRPGNKFQGMVFDFVTRQVFDISIMIL ICLNMVTMMVETDDQSEYVTTILSRINLVFIVLFTGECVLKLISLRHYYF TIGWNIFDFVVVILSIVGMFLAELIEKYFVSPTLFRVIRLARIGRILRLI KGAKGIRTLLFALMMSLPALFNIGLLLFLVMFIYAIFGMSNFAYVKREVG IDDMFNFETFGNSMICLFQITTSAGWDGLLAPILNSKPPDCDPNKVNPGS SVKGDCGNPSVGIFFFVSYIIISFLVVVNMYIAVILENFSVATEESAEPL SEDDFEMFYEVWEKFDPDATQFMEFEKLSQFAAALEPPLNLPQPNKLQLI AMDLPMVSGDRIHCLDILFAFTKRVLGESGEMDALRIQMEERFMASNPSK VSYQPITTTLKRKQEEVSAVIIQRAYRRHLLKRTVKQASFTYNKNKIKGG ANLLIKEDMIIDRINENSITEKTDLTMSTAACPPSYDRVTKPIVEKHEQE GKDEKAKGK
Funkcija
Kičmenjački natrijski kanal je naponski-ovisni ionki kanal, neophodan za stvaranje i širenje akcijskih potencijala, uglavnom u nervima i mišićima. Natrijski kanali osetljivi na napon su heteromerni kompleksi koji se sastoje od velike centralne glikozilovane alfa podjedinice koja stvara pore i dvije manje pomoćne beta podjedinice. Funkcionalne studije su pokazale da je transmembranska alfa podjedinica moždanih natrijevih kanala dovoljna za ekspresiju funkcionalnih natrijevih kanala. Alfa podjedinice moždanih natrijskih kanala mozga formiraju potporodicu gena sa nekoliko strukturno različitih izoformi grupisanih na hromosomskoj ref+giji 2q24, tipovi I, II (Nav1.2) i III (Nav1.3). Također postoji nekoliko različitih izoformi alfa podjedinica natrijevih kanala u skeletnim i srčanim mišićima (Nav1.4 i Nav1.5).
SCN1A gen kodira alfa podjedinicu napo-ovisnog natrijevog ionskog kanala, što ga čini članom deset paralognih porodica gena koje kodiraju naponski natrijev transmembranski protein NaV1.1. Unutar porodice gena koji kodiraju druge dijelove naponski-oviksnihnatrijskih kanala, mutacije SCN1A su prve identificirane, jer su mutacije ovog gena uzrokovale epilepsiju i febrilne napade.Escayg, A., MacDonald, B. T., Meisler, M. H., Baulac, S., Huberfeld, G., An-Gourfinkel, I., … Malafosse, A. (2000). Mutations of SCN1A, encoding a neuronal sodium channel, in two families with GEFS+2. Nature Genetics, 24(4), 343–345. https://doi.org/10.1038/74159 Odista, gen SCN1A je jedan od najčešće mutiranih gena u ljudskom genomu koji je povezan s epilepsijom, što mu je dalo titulu „gena super krivca“.Lossin, C. (2009). A catalog of SCN1A variants. Brain and Development, 31(2), 114–130. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2008.07.011 Postoji 900 različitih mutacija prijavljenih za gen SCN1A, otprilike polovina prijavljenih mutacija su skraćivanja koja rezultiraju bez sinteze proteina.Fujiwara, T., Sugawara, T., Mazaki‐Miyazaki, E., Takahashi, Y., Fukushima, K., Watanabe, M., … Inoue, Y. (2003). Mutations of sodium channel α subunit type 1 (SCN1A) in intractable childhood epilepsies with frequent generalized tonic–clonic seizures. Brain, 126(3), 531–546. https://doi.org/10.1093/brain/awg053Ohmori, I., Kahlig, K. M., Rhodes, T. H., Wang, D. W., & George, A. L. (2006). Nonfunctional SCN1A Is Common in Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy. Epilepsia, 47(10), 1636–1642. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2006.00643.x Preostala polovina mutacija su misens mutacije, za koje se predviđa da će ili uzrokovati gubitsk funkcije ili dobitak funkcija, iako je vrlo malo njih testirano na funkcionalnost u laboratoriji.
Suptilne razlike u naponskim kanalima natrijevih iona, mogu imati razorne fiziološke efekte i biti u osnovi abnormalnog neurološkog funkcionisanja.Kohrman, D. C., Smith, M. R., Goldin, A. L., Harris, J., & Meisler, M. H. (1996). A Missense Mutation in the Sodium Channel Scn8a Is Responsible for Cerebellar Ataxia in the Mouse Mutant jolting. Journal of Neuroscience, 16(19), 5993–5999.Bulman, D. E. (1997). Phenotype Variation and Newcomers in Ion Channel Disorders. Human Molecular Genetics, 6(10), 1679–1685. https://doi.org/10.1093/hmg/6.10.1679 Mutations to the SCN1A gene most often result in different forms of seizure disorders, the most common forms of seizure disorders are Dravet Syndrome (DS), Intractable childhood epilepsy with generalized tonic-clonic seizures (ICEGTC), and severe myoclonic epilepsy borderline (SMEB). Klinički, 70-80% pacijenata sa DS je identifikovano s mutacijama specifičnim za gen SCN1A, koje su uzrokovane de novo heterozigotnim mutacijama gena SCN1A.Claes, L., Del-Favero, J., Ceulemans, B., Lagae, L., Van Broeckhoven, C., & De Jonghe, P. (2001). De Novo Mutations in the Sodium-Channel Gene SCN1A Cause Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy. American Journal of Human Genetics, 68(6), 1327–1332. Do sada postoje dvije baze podataka o SCN1A mutacijama, Infobase i SCN1A varijantna baza podataka .
Miševi s nok-in SCN1A mutacijama, koji su modelni organizmi za DS, brzo razvijaju napade, što ukazuje na značajno smanjenje funkcije NaV1.1. Pretpostavljeno je da smanjene struje natrija zbog NaV1.1 mutacija mogu uzrokovati hipoekscitabilnost u GABA inhibitornim interneuronima, što dovodi do epilepsije. Miševi i u homozigotnom i u heterozigotnolm stanju razvijaju fenotip napada i ataksiju. Iako homozigotni miševi umiru u prosjeku tokom druge do treće sedmice života, a otprilike 50% heterozigotnih nul-miševa preživi u odrasloj dobi.Yu, F. H., Mantegazza, M., Westenbroek, R. E., Robbins, C. A., Kalume, F., Burton, K. A., … Catterall, W. A. (2006). Reduced sodium current in GABAergic interneurons in a mouse model of severe myoclonic epilepsy in infancy. Nature Neuroscience, 9(9), 1142–1149. https://doi.org/10.1038/nn1754
Klinički značaj Mutacije u genu SCN1A uzrokuju nasljedne febrilne napade i GEFS+, tip 2.
Interakcije Pokazalo se da Nav1.1 ima reakcije sa sintropinom alfa 1.
Također pogledajte Natrijski kanal
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Familial Hemiplegic Migraine GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on SCN1A-Related Seizure Disorders
Kategorija:Ionski kanali Kategorija:Geni na hromosomu 2 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika Kategorija:Natrijski kanali