Kotrasporteri su podkategorija membranskih transportnih proteina (transportera) koji povezuju povoljno kretanje jedne molekule niz njen koncentracijski gradijent s nepovoljnim kretanjem druge molekule protiv njenog koncentracijskog gradijenta. Oni omogućavaju udruženi ili kotransport (sekundarni aktivni transport) i obuhvataju antiportere i simportere. Općenito, kotransporteri se sastoje od dvije od tri klase integralnih membranskih proteina poznatih kao transporteri, koji prenose molekule i ione preko biomembrana. Uniporteri su također transporteri, ali prenose samo jednu vrstu molekula niz njen koncentracijski gradijent i ne svrstavaju se u kotransportere. desno|mini|200x200piksel|Osnovna razlika između kotransportera poznatih kao antiporteri i simporteri i uniporter transportera.
Pozadina Kotrasporteri su sposobni prenositi supstance niz ili protiv koncentracijskog gradijenta brzinom od 1.000 do 100.000 molekula u sekundi. Mogu djelovati kao kanali ili transporteri, ovisno o uslovima pod kojima se ispituju. Kretanje se odvija tako što se istovremeno vežu za dvije molekule ili iona i koriste gradijent koncentracije jedne supstance kako bi druga molekula ili ion bili preneseni protiv vlastitog gradijenta. Neka istraživanja pokazuju da kotransporteri mogu funkcionisati i kao jonski kanali, što je u suprotnosti s klasičnim modelima. Na primjer, transporter HKT1 kod pšenice pokazuje dva različita načina transporta putem istog proteina.
Kotrasporteri se mogu klasifikovati kao antiporteri i simporteri. Obje grupe koriste električni potencijal, hemijske gradijente ili oboje kako bi premještale protone i ione protiv koncentracijskog gradijenta. Kod biljaka, proton se smatra sekundarnom supstancom, a visoka koncentracija protona u apoplastu omogućava ulazno kretanje određenih jona pomoću simportera. Gradijent protona uzrokuje premještanje jona u vakuolu putem proton-natrijevog antiportera ili proton-kalcijevog antiportera. Kod biljaka, transport saharoze odvija se putem protonske pumpe; pumpa stvara gradijent protona tako da ih s jedne strane membrane ima mnogo više nego s druge. Kada protoni difunduju nazad kroz membranu, slobodna energija oslobođena tom difuzijom koristi se za kotransport saharoze. Kod sisara, glukoza se transportuje pomoću natrij-zavisnih transportera glukoze, što je proces koji zahtijeva energiju. Budući da se glukoza i natrij kreću u istom smjeru kroz membranu, ovi transporteri se svrstavaju u simportere. Sistem transporta glukoze prvi je put pretpostavio Robert K. Crane 1960. godine.
Historija mini|Dr. Robert K. Crane i njegova skica za spregnuti kotransport Robert K. Crane, diplomac Harvarda, radio je duže vrijeme u oblasti biohemije ugljikohidrata. Njegovo iskustvo u istraživanju biohemije glukoza-6-fosfata, fiksacije ugljičnog dioksida, heksokinaze i fosfata dovelo ga je do hipoteze o kotransportu glukoze zajedno s natrijem kroz crijeva. Na slici desno nalazi se dr. Crane i njegov crtež sistema kotransportera koji je predložio 1960. godine na međunarodnom skupu o membranskom transportu i metabolizmu. Njegova istraživanja potvrđena su od strane drugih istraživačkih grupa i danas se koriste kao klasični model za razumijevanje kotransportera.
Mehanizam Antiporteri i simporteri prenose dvije ili više različitih vrsta molekula istovremeno, u udruženom kretanju. Energetski nepovoljno kretanje jedne molekule kombinuje se s energetskim povoljnim kretanjem druge molekule ili iona kako bi se obezbijedila energija potrebna za transport. Ova vrsta transporta poznata je kao sekundarni aktivni transport i pokreće se energijom koja potiče iz koncentracijskog gradijenta iona ili molekula preko membrane unutar koje je integrisan protein kotransportera.
Kotrasporteri prolaze kroz ciklus konformacijskih promjena povezujući kretanje iona niz njegov koncentracijski gradijent (povoljno kretanje) s kretanjem supstance koja se kotransportuje protiv njenog koncentracijskog gradijenta (nepovoljno kretanje). U jednoj konformaciji protein ima mjesto vezivanja (ili više njih u slučaju simportera) izloženo na jednoj strani membrane. Kada se za protein vežu i molekula koja treba biti transportovana “uzbrdo” i molekula koja se transportuje “nizbrdo”, dolazi do konformacijske promjene. Ova promjena otkriva vezane supstrate na suprotnoj strani membrane, gdje se oni oslobađaju. Da bi došlo do konformacijske promjene, moraju biti vezani i molekula i kation. Ovaj mehanizam je prvi put predstavio Oleg Jardetzky 1966. godine. Ciklus konformacijskih promjena transportuje samo jedan supstratni ion po ciklusu, što rezultira relativno sporom brzinom transporta (od do iona ili molekula u sekundi) u poređenju s drugim transportnim proteinima, poput ionskih kanala. Brzina kojom se ovaj ciklus konformacijskih promjena odvija naziva se stopa obrtaja (TOR) i izražava se kao prosječan broj potpunih ciklusa po sekundi koje obavi jedna molekula kotransportera.
Tipovi lijevo|mini|antiporteri lijevo|mini|simporteri
Antiporteri Antiporteri koriste mehanizam kotransporta (povezivanje kretanja jednog iona ili molekule niz njihov koncentracijski gradijent s transportom drugog iona ili molekule protiv njihovog koncentracijskog gradijenta) kako bi premještali ione i molekule u suprotnim smjerovima. U ovom slučaju, jedan ion se kreće iz ekstoplazmatskog prostora u citoplazmatski prostor, dok se drugi ion kreće iz citoplazmatskog prostora u ekstoplazmatski prostor. Primjer antiportera je natrij-kalcijum izmjenjivač. Njegova funkcija je uklanjanje viška kalcija iz citoplazmatskog prostora u ekstoplazmatski prostor, protiv njegovog koncentracijskog gradijenta, povezujući taj transport s kretanjem natrija iz ekstoplazmatskog prostora niz njegov koncentracijski gradijent (koji se održava aktivnim transportom natrija iz ćelije pomoću natrij-kalij pumpe) u citoplazmatski prostor. Natrij-kalcijum izmjenjivač razmjenjuje tri natrijeva iona za jedan kalcijev ion i predstavlja kationski antiporter.
Ćelije također sadrže anjonske antiportere, kao što je transportni protein za anjone Band 3 (ili AE1). Ovaj kotransporter predstavlja važan integralni protein u eritrocitima sisara i prenosi hloridne ione i bikarbonatne ione u omjeru jedan prema jedan preko plazmatske membrane, oslanjajući se isključivo na koncentracijske gradijente ova dva iona. AE1 antiporter je ključan za uklanjanje ugljičnog dioksida iz organizma, jer se on unutar eritrocita pretvara u bikarbonat.
Simporteri Za razliku od antiportera, simporteri prenose ione ili molekule u istom smjeru. U ovom slučaju oba transportovana iona kreću se ili iz ekstoplazmatskog prostora u citoplazmatski prostor ili iz citoplazmatskog prostora u ekstoplazmatski prostor. Primjer simportera je natrij-glukoza povezani transporter, poznat kao SGLT. Njegova funkcija je da poveže transport natrija iz ekstoplazmatskog prostora niz njegov koncentracijski gradijent (koji se održava aktivnim transportom natrija iz ćelije pomoću natrij-kalij pumpe) u citoplazmatski prostor s transportom glukoze iz ekstoplazmatskog prostora protiv njenog koncentracijskog gradijenta u citoplazmatski prostor. SGLT povezuje kretanje jedne molekule glukoze s kretanjem dva natrijeva iona.
Primjeri kotransportera Na⁺/glukoza kotransporter (SGLT1), poznat i kao natrij-glukoza kotransporter 1, kodiran je genom SLC5A1. SGLT1 je elektrogeni transporter, jer natrijev elektrohemijski gradijent pokreće transport glukoze “uzbrdo” u ćelije. SGLT1 je kotransporter s visokom afinitetom za Na⁺/glukozu i ima važnu ulogu u prenošenju šećera kroz epitelne ćelije bubrežnih proksimalnih tubula i crijeva, posebno tankog crijeva.
Na⁺/fosfat kotransporter (NaPi) – Natrij-fosfat kotransporteri pripadaju porodicama proteina SLC34 i SLC20. Također se nalaze u epitelnim ćelijama bubrežnih proksimalnih tubula i tankog crijeva. Oni prenose neorganski fosfat u ćelije putem aktivnog transporta uz pomoć natrijevog gradijenta. Slično kao i SGLT1, klasificirani su kao elektrogeni transporteri. NaPi kotransportovani s 3 Na⁺ iona i 1 divalentnim Pi klasificirani su kao NaPi IIa i NaPi IIb, dok se NaPi koji se kotransportuje s 2 Na⁺ i 1 divalentnim Pi klasificira kao NaPi IIc.
Na⁺/I⁻ simporter (NIS) – Natrij-jodid simporter je tip simportera odgovoran za prenos joda u štitnoj žlijezdi. NIS se prvenstveno nalazi u ćelijama štitne žlijezde, ali i u dojci. Smješten je na bazolateralnoj membrani folikularnih ćelija štitnjače, gdje se 2 Na⁺ jona i 1 I⁻ jon povezuju za transport joda. Aktivnost NIS-a pomaže u dijagnostici i liječenju bolesti štitnjače, uključujući vrlo uspješno liječenje raka štitnjače radiojodidom nakon tireoidektomije.
Na-K-2Cl simporter – Ovaj specifični kotransporter reguliše zapreminu ćelije kontrolom sadržaja vode i elektrolita unutar ćelije. Na-K-2Cl kotransporter ima ključnu ulogu u izlučivanju soli u sekretornim epitelijalnim ćelijama, kao i u reapsorpciji soli u bubrezima. Postoje dvije varijante Na-K-2Cl simportera, poznate kao NKCC1 i NKCC2. NKCC1 kotransportni protein prisutan je u cijelom tijelu, dok se NKCC2 nalazi samo u bubregu i uklanja natrij, kalij i hlorid iz urina tijela kako bi se oni mogli apsorbovati u krv.
GABA transporter (GAT) – Transporteri neurotransmitera γ-aminobutirične kiseline (GABA) pripadaju porodici SLC6, transportera zavisnih od natrija i hlora, koji se nalaze u plazmatskoj membrani i regulišu koncentraciju GABA u sinaptičkoj pukotini. Transportere kodira gen SLC6A1. Ovi transporteri su elektrogeni i povezuju 2 Na⁺, 1 Cl⁻ i 1 GABA molekulu za unutarćelijsku translokaciju.
K⁺/Cl⁻ simporter – Porodica K⁺-Cl⁻ kotransportera sastoji se od četiri specifična simportera poznata kao KCC1, KCC2, KCC3 i KCC4. Izoform KCC2 specifičan je za neuronsko tkivo, dok se preostala tri nalaze u različitim tkivima širom tijela. Ova porodica kotransportera kontroliše koncentraciju kalija i hlora unutar ćelija kroz udruženo kretanje K⁺/H⁺ i Cl⁻/HCO₃⁻ izmjenjivača ili kroz udruženo kretanje oba iona putem kanala aktiviranih koncentracijom. Četiri poznata KCC proteina udružuju se u dvije podfamilije, pri čemu se KCC1 i KCC3 spajaju u par, a KCC2 i KCC4 u drugi par kako bi olakšali kretanje iona.
Povezane bolesti Tabela 1: Lista bolesti povezanih s transporterima.