La apoptosis (del griego antiguo ἀπόπτωσις, apóptōsis, caída, desprendimiento) es una vía de destrucción o muerte celular programada o provocada por el propio organismo, con el fin de controlar su desarrollo y crecimiento, que puede ser de naturaleza fisiológica y está desencadenada por señales celulares controladas genéticamente. La apoptosis tiene una función muy importante en los organismos, pues hace posible la destrucción de las células dañadas, evitando la aparición de enfermedades como el cáncer, consecuencia de una replicación indiscriminada de una célula dañada.Lozano G.M., Bejarano, I., Espino, J., González, D., Ortiz, A., García, J.F., Rodríguez, A.B., Pariente, J.A. (2009). "Density gradient capacitation is the most suitable method to improve fertilization and to reduce DNA fragmentation positive spermatozoa of infertile men". Anatolian Journal of Obstetrics & Gynecology 3(1): 1-7.
En contraste con la necrosis —que en realidad no es una forma de muerte celular, sino que es un patrón morfológico que ocurre después de la muerte de un tejido en organismos vivos— resultante de un daño agudo a los tejidos, la apoptosis es un proceso ordenado, que generalmente confiere ventajas al conjunto del organismo durante su ciclo normal de vida.Uguz AC, Naziroglu M, Espino J, Bejarano I, González D, Rodríguez AB, Pariente JA (November 2009). "Selenium Modulates Oxidative Stress-Induced Cell Apoptosis in Human Myeloid HL-60 Cells Through Regulationof Calcium Release and Caspase-3 and -9 Activities". J Membrane Biol 232: 15-23. doi:[10.1007/s00232-009-9212-2]. Por ejemplo, la diferenciación de los dedos humanos durante el desarrollo embrionario requiere que las células de las membranas intermedias inicien un proceso apoptósico para que los dedos puedan separarse, o la renovación epitelial de la mucosa intestinal.
La apoptosis ha sido tema de creciente atención en la biología celular y en el estudio del desarrollo de los organismos, así como en la investigación de enfermedades tales como el cáncer. Así lo demuestra el hecho que el premio Nobel del año 2002 para Fisiología o Medicina fuese otorgado a Sydney Brenner (Gran Bretaña), H. Robert Horvitz (EUA) y John E. Sulston (GB) "por sus descubrimientos concernientes a la regulación genética del desarrollo de órganos y la muerte celular programada".
Etimología La palabra apoptosis procede del griego apóptōsis, que significa: apó "a partir de" + ptōsis "caída". Se puede referir a la apoptosis mediante las expresiones: "muerte celular apoptósica" y "muerte celular programada".Real Academia Nacional de Medicina. Diccionario de términos médicos. Madrid: Panamericana; 2012.
Funciones de la apoptosis Se trata de un proceso de muerte celular que conlleva la activación de mecanismos específicos que dictan que se produzca un «suicidio» o muerte celular programada.
Tejidos dañados o infección La apoptosis puede ocurrir por ejemplo, cuando una célula se halla dañada y no tiene posibilidades de ser reparada, o cuando ha sido infectada por un virus. La "decisión" de iniciar la apoptosis puede provenir de la célula misma, del tejido circundante o de una reacción proveniente del sistema inmunológico. Cuando la capacidad de una célula para realizar la apoptosis se encuentra dañada (por ejemplo, debido a una mutación), o si el inicio de la apoptosis ha sido bloqueado (por un virus), la célula dañada puede continuar dividiéndose sin mayor restricción, resultando en un tumor, que puede ser un tumor canceroso (ver cáncer).
Regulación del sistema inmunitario Ciertas células del sistema inmunitario, los linfocitos B y linfocitos T, pueden llegar a desarrollar propensión a atacar células de tejido sano del propio organismo al que pertenecen. Estas células autorreactivas son eliminadas mediante apoptosis. Por ejemplo, antes de ser liberados hacia el resto del organismo, los linfocitos T, una vez formados en la médula ósea, son sometidos a pruebas de reacciones autoinmunes dentro del timo, que es el órgano encargado de su maduración para evitar reacciones de autoinmunidad. De esta forma, alrededor del 95 % de los linfocitos T recién creados —y que son los que han mostrado propensión a atacar tejido propio— son destruidos vía apoptosis.
Desarrollo La muerte celular programada es parte integral del desarrollo de los tejidos tanto de plantas (viridiplantae) como de animales pluricelulares (metazoa), y no provoca la respuesta inflamatoria característica de la necrosis (sobre apoptosis en metazoarios, véase "Mechanisms and Genes of Cellular Suicide", por Hermann Steller, Science Vol. 267, 10 de Mar., 1995, p. 1445). En otras palabras, la apoptosis no se parece al tipo de reacción resultante del daño a los tejidos debido a infecciones patogénicas o accidentes. En lugar de hincharse y reventar —y, por tanto, derramar su contenido, posiblemente dañino, hacia el espacio intercelular—, las células en proceso de apoptosis y sus núcleos se encogen, y con frecuencia se fragmentan. De esta manera, pueden ser eficientemente englobadas vía fagocitosis y, consecuentemente, sus componentes son reutilizados por macrófagos o por células del tejido adyacente.
Existen dos razones diferentes para explicar por qué las células mueren por apoptosis: La eliminación de células en exceso y la eliminación de células que representan un peligro para la integridad del organismo.
Ejemplos de eliminación de células en exceso: La reabsorción de la cola de los renacuajos. La eliminación de las membranas interdigitales en la formación de los dedos en el feto. Para llegar al estado adulto el nematodo C.elegans tiene que perder por apoptosis 131 células. La eliminación del endometrio al iniciarse la menstruación. La formación de las sinapsis entre neuronas en cerebro requiere la eliminación por apoptosis de una serie de células. Ejemplos de eliminación de células que representan un peligro para la integridad del organismo: Células infectadas con virus, son destruidas por los linfocitos T citotóxicos. Células del sistema inmune. Después de la respuesta inmune, las células efectoras han de ser eliminadas para prevenir que ataquen a los constituyentes propios del organismo. Los linfocitos T citotóxicos inducen la apoptosis en cada una de las distintas células del sistema inmune e incluso en ellas mismas. Cualquier defecto en la maquinaria apoptótica de estas células inmunes, se encuentran asociados con enfermedades autoinmunes tales como el lupus eritematoso o la artritis reumatoide. Células con ADN lesionado. La lesión en su genoma hace que las células puedan llegar a desarrollar cáncer. Las células responden a la lesión al ADN incrementando la producción de p53, un poderoso inductor de la apoptosis. Las mutaciones en p53 producen una proteína defectuosa que a menudo se detecta en células cancerosas. Células cancerosas. La radioterapia y la quimioterapia inducen la apoptosis en algunos tipos de cáncer. Se ha especulado que los cannabinoides sintéticos de la serie JWH (en concreto el JWH015 y JWH-210) podrían interaccionar sobre los receptores CB2 (en bazo) y mediar en la apoptosis celular, sin producir los efectos "psicoestimuladores" de los receptores CB1 (cortex cerebral) para el cannabis, y quizás en un futuro pudieran emplearse como drogas antiinflamatorias o inmunosupresoras. (13) y (14) (13)= López Corbalán, JC, Seguí Ripoll, JM, Romero Escobar, H y Luna Maldonado, A en Revista Adicciones. 26:2 (2014) (14) https://doi.org/10.1016/j.clim.2006.11.002
Homeostasis En un organismo adulto, la cantidad de células que componen un órgano o tejido debe permanecer constante, dentro de ciertos límites. Las células de la sangre y de piel, por ejemplo, son constantemente renovadas por sus respectivas células progenitoras. Por lo tanto, esta proliferación de nuevas células tiene que ser compensada por la muerte de otras células. A este proceso se le conoce como homeostasis, aunque algunos autores e investigadores como Steven Rose y Antonio Damasio han sugerido homeodinámica como un término más preciso y elocuente (véase Damasio: The Feeling of What Happens, Harcourt Brace & Co., New York, 1999, p. 141).
Mecanismos de la apoptosis Los procesos de la apoptosis pueden ser activados por: una inducción negativa: como la pérdida de una actividad supresora, la falta de factores de crecimiento o la disminución de los contactos con las células que la rodean. una inducción positiva: como es el resultado de la unión de un ligando a un receptor o la recepción de señales conflictivas. Investigación científica indica que hay tres vías de apoptosis, el extrínseco, el intrínseco y el perforina/granzima.
La vía extrínseca de señalización es la encargada del inicio de apoptosis, se encuentra involucrada a interacciones mediadas por receptores transmembrales como los receptores de muerte caracterizados por presentar un dominio extracelular, rico en cisteína con dominios citoplásmicos de aproximadamente 80 aminoácidos, y un segundo dominio de localización citoplasmática conocido como el «dominio de la muerte» que es el responsable de la apoptosis. Su activación siempre conduce a la muerte de la célula, en estos encontramos a: receptores del factor de necrosis tumoral (TNF)- se conectan con complejos como el TRADD (TNFR-asociado al dominio de muerte) que actúa como una plataforma de adaptación para reclutar moléculas de señalización, como la proteína de interacción con el receptor, y activa factores de transcripción (NFk B y el JNK/AP-1). A diferencia de Fas, el receptor de TNF raramente activa procesos de apoptosis, a menos que la síntesis de proteínas se encuentre bloqueada, sugiriendo la existencia de factores celulares que suprimen los estímulos apoptósicos generados por el TNF. Los modelos FasL/FasR y TNF-α/TNFR1 mejor caracterizan los eventos de la vía extrínseca.González D., Rodríguez, A.B., Pariente, J.A. (2014). "TNFa-induced apoptosis in human myeloid cell lines HL-60 and K562 is dependent of intracellular ROS generation". Molecular and Cellular Biochemistry 390: 281-287. los receptores Fas- proteínas transmembranales que en la porción intracelular se enlaza con FADD (factor asociado al dominio de muerte) activando caspasas 8 y 10 (grupo de proteínas perteneciente al grupo de las cisteín-proteasas, caracterizadas por presentar un residuo de cisteína que media la ruptura de otras proteínas). En el modelo de FasL/FasR, la aglutinación del Fas ligando al receptor Fas causa la aglutinación de la proteína adaptador FADD. Después de esto, un complejo de muerte inducida señalización es formado y como resultado la procaspasa-8 se activa. Una vez que procaspasa-8 se activa, la fase de ejecución de apoptosis se inicia. Esta fase es considerada la vía final de apoptosis. Caspasas de ejecución activan endonucleasas citoplasmáticas que degradan material nuclear y proteasas que degradan proteínas nucleares y citoesqueletos. Caspasas-3, caspasas-6 y caspasas-7 funcionan como efector caspasas que henden varios sustratos que incluyen citoqueratinas, PARP, la membrana plasmática del citoesqueleto proteína alfa fodrin, la proteína nuclear NuMA y otros que causan los cambios en morfología y bioquímica en las células apoptósicas. Estos tipos de receptores y su ligando desempeñan un papel importante en modelos apoptósicos como son la supresión periférica de las células T maduras al final de una respuesta inmune, la muerte de células diana (células infectadas por virus), la destrucción de células cancerosas mediada por células T citotóxicas y por natural killer, así como la eliminación de las células inmunes reactivas a tumores que expresan constitutivamente el ligando de Fas. Apoptosis mediada por receptores de muerte se puede inhibir por la proteína c-FLIP lo cual se ata a FADD y la caspasa-8 causando ineficaces (Elmore 2007).