La xénogreffe (ou xénotransplantation) est la transplantation d'un greffon (organe par exemple) où le donneur est d'une espèce biologique différente de celle du receveur. Elle s’oppose ainsi à l'allogreffe où le greffon vient de la même espèce que le receveur.
Le porc est l'un des meilleurs animaux donneurs d'organes pour l'humain, en raison notamment de sa disponibilité et de la taille de ses organes.
Cette technique est encore expérimentale pour les organes et les cellules. Elle est appelée à se développer en raison de la pénurie d'organes humains pour les allogreffes. Elle est en concurrence avec d'autres voies de recherche qui sont la substitution mécanique des organes défaillants (« cœur artificiel ») et les cellules souches.
Motivations La transplantation est largement utilisée pour de nombreuses maladies mais elle est limitée par le nombre de donneurs. Avec une taille croissante des listes d’attentes de dons qui dépasse celles du nombre de greffes réalisées, la pénurie d’organes s’aggrave. Eurotransplant, l’organisme qui s’occupe du procurement et l’allocation d’organes dans 8 pays européens, en 2021, a permis plus de 5000 greffes. Pourtant il reste plus de 10000 personnes sur leur liste d’attente. L’OMS affirme en 2005 à la suite du Xenotransplantation Consultation Advisory: “Transplantation is the treatment of choice for many serious diseases but it is severely restricted by the shortage of available human organs, tissues and cells. Xenotransplantation offers a potential solution.” (La transplantation est le traitement idéal pour de nombreuses maladies graves mais est sérieusement restreinte par la pénurie d’organes humains, tissus et cellules. La xénogreffe est une solution possible.)
L’augmentation du nombre de transplantations d’organes grâce à la xénogreffe a aussi un intérêt économique. En 2020, le Xenotransplantation Journal, estime que le coût de production d’un organe porcin pour la xénogreffe sera dans le même ordre de grandeurs que les tarifs actuels de procuration d’organes de donneurs (D'environ 20 000$ à 74 000$ dépendant de l’organe). Ainsi, la transplantation sera disponible à un plus grand nombre de patients au prix similaire. Il y aurait donc un retour sur investissement pour les entreprises pharmaceutiques qui fournissent les organes mais aussi une augmentation de vente de traitements pré et post-opératoires.
Cette motivation est notable à travers les sommes d'argent investies dans la discipline (environ $438 millions entre 2000 et 2019).
Historique
Contrairement aux idées reçues, lors des premières transplantations, les chirurgiens utilisaient plus d’organes de provenance animale que d’organes humains, en raison de leur grande disponibilité. Un article de J. Deschamps, F. A. Roux, P. Saï et E. Gouin, intitulé "History of xenotransplantation" résume les principales évènements dans ce domaine.
Les premières xénotransplantations ne concernaient pas des organes, mais des tissus et des cellules. Les premières xénotransfusions ont été réalisées en 1667 à Paris avec du sang d’agneau. Pour ce qui concerne le début des xénogreffes de tissus, il existe un débat plus vif. Il y aurait eu deux cas de greffe d'os en 1501, mais c’est seulement pendant le que cette technique a plus été utilisée. Durant la même période, plusieurs xénogreffes de testicules ont été réalisés avec succès, étant donné que ces glandes sont immunologiquement protégées.
Au , l'armée britannique expérimente la peau de grenouilles pour traiter les grands brûlés.
La transplantation d’organes arrive plus tard parce qu'aucune technique permettant de restaurer la circulation était connue avant l’invention de l’anastomose par Mathieu Jaboulay et Alexis Carrel. Cela a permis les premiers essais de xénotransplantation d'organes qui ont eu lieu en 1905-1906 à Paris. Princeteau a greffé un bout de rein de lapin à un enfant souffrant d'insuffisance rénale aiguë, mais le patient est mort seize jours plus tard. Jaboulay a prélevé les reins d’un cochon et d’une chèvre pour les greffer au pli du coude de deux femmes. Dans les deux cas, les reins ont dû être retirés trois jours après.. Ces premiers échecs sont dus à l’absence d'immunosuppression: la découverte de médicaments immunosuppresseurs au début des années 1960 (surtout de la cyclosporine en 1971) a permis de faire de grands progrès. En 1961 Peter Gorer remplace le terme “heterotransplantation” avec “xenotransplantation”. En 1964 à La Nouvelle Orléans, Reemtsma greffe un rein de chimpanzé à une jeune femme, qui meurt 9 mois plus tard. C’est la première fois qu’un tel succès est réalisé, en partie grâce aux nouveaux traitements immunosuppresseurs. Pendant la même année, Reemtsma exécute plusieurs opérations (au moins 14), toujours en utilisant des reins de primates. Quelques jours après, James Hardy tente la première transplantation de cœur, provenant d’un chimpanzé, mais le patient meurt 90 minutes après la fin de l'opération. Vingt ans plus tard, Bailey réalise la xénogreffe d'un cœur de babouin sur Baby Fae, un bébé de 12 jours. La santé de la petite fille se dégrade après onze jours, et finalement elle meurt 20 jours plus tard. En 1992, le tacrolimus est utilisé pour la première fois par Thomas Starzl pendant la transplantation d’un foie de babouin à une femme, qui survit .
Les primates ont longuement été les donneurs favoris pour les xénogreffe, étant donné qu’ils sont, aussi immunologiquement parlant, plus similaires à l’homme. Cependant, le cochon est aujourd’hui préférable. Il est plus fertile et, en termes de taille, anatomie et physiologie, ses organes sont similaires à ceux des humains. Il est également plus simple de produire des cochons exempt d'agents pathogènes spécifiques grâce aux nouvelles techniques d’édition génomique (en particulier CRISPR/Cas9) et de clonage: en effet il est maintenant possible d’inactiver les PERV (“Porcine Endogenous Retrovirus”) dans les lignées cellulaires primaires pour prévenir la transmission virale entre espèces.
Il est aussi possible de supprimer des gènes spécifiques au cochon (qui sont reconnus par des anticorps présents naturellement chez l’humain) et d’insérer des transgènes humains (qui permettent d’éviter une forte réponse immunitaire humaine). Le récepteur des hormones de croissance est également éliminé pour que l’organe ne subisse pas une croissance rapide indésirable.
Récemment d'énormes progrès avec des NHP (Non-Human Primates) ont été atteints grâce à cet animal. Malheureusement, certains problèmes persistent encore, en particulier le rejet humoral aigu et cellulaire, la dérégulation de coagulation, l’inflammation, l’incompatibilité physiologique et la transmission interspécifique.
En , des chercheurs parviennent à greffer un rein de cochon à un patient humain en état de mort cérébral, tout en le maintenant à l'extérieur du corps pour l'observer. Le rein greffé fonctionne correctement, produisant de l'urine et neutralisant la créatinine. Après trois jours d'expérience, aucun rejet n'est constaté..
Le , des médecins de l'école de médecine du Maryland notamment le docteur Bartley Griffith réalisent avec succès la première xénogreffe d'un cœur de porc sur David Benett. Celui-ci meurt le , soit deux mois après l'intervention. On ne sait pas encore les causes de ce décès prématuré ni les impacts que cela aura sur la recherche en xénogreffe humaine. L'autopsie n'a pas trouvé de rejet, mais un épaississement et un raidissement du cœur. Cela pourrait être lié aux médicaments immunosuppresseurs utilisés. La présence d'ADN de Cytomégalovirus porcin a été constatée..
En , la Food and Drug Administration étudie la mise en place d'essais cliniques..
En , une xénogreffe de rein est pratiquée sur un homme en état de mort cérébrale ayant donné son corps à la science. Le porc a été génétiquement modifié pour désactiver les gènes responsables de la production des sucres alpha-gal, pouvant être cause de rejet. Le thymus a été transplanté en même temps que le rein, afin de diminuer le risque de rejet. L'opération est un succès et les résultats sont publiés en .. L'expérience est arrêtée après 61 jours, un rejet léger nécessitant une augmentation des immunosuppresseurs ayant été observée en fin d'expérience..
Le , l'université du Maryland réalise avec succès une deuxième greffe de cœur de porc sur un être humain, un patient de qui avait été déclaré inéligible à une greffe de cœur humain. En plus des immunosuppresseurs, l'université précise qu'il subit une pour éviter le rejet.. Celui-ci meurt six semaines après l'opération, des signes de rejet ayant été constatés quelques jours avant le décès..
En Harvard Medical School et l'entreprise eGenesis affirment avoir réussi à greffer des reins de porc modifiés avec CRISPR sur vingt-et-un macaques après avoir retiré les reins originaux. La désactivation de trois gènes responsables du rejet donne une espérance de vie de aux singes, alors que l'ajout de sept gènes humains permettant de lutter contre les rejets allonge cette durée à . Un singe qui a bénéficié d'immunosuppresseurs en supplément a survécu , soit plus de deux ans. L'objectif atteint par les chercheurs était de dépasser le seuil des douze mois exigé par la FDA pour pouvoir procéder à des expérimentations sur l'être humain..
En , un patient reçoit une greffe de rein de porc au Massachusetts General Hospital. L'animal fourni par la société eGenesis avait subi génétiques, pour le protéger des rétrovirus porcins, enlever certains gènes de porc et ajouter certains gènes humains.. Deux semaines après la greffe, le patient est autorisé à rentrer chez lui, en l'absence de rejet.. Son décès est annoncé en , un mois et demi après la greffe.. En , il est révélé que le décès était dû à un problème cardiaque et n'avait à priori pas de lien avec la récente xénogreffe..
En l'Américaine Towana Looney reçoit une greffe de rein de porc génétiquement modifié d'un nouveau type. Plus de deux mois après, elle est toujours vivante et a pu sortir de l'hôpital.. En un rejet aigu est constaté et la décision est prise de retirer l'organe après d'activité..
En , deux essais cliniques sont autorisés aux États-Unis pour les greffes de rein de cochon : une pour United Therapeutics et l'autre pour eGenesis..
En des médecins de l'hôpital universitaire de Guangzhou en Chine réalisent la greffe expérimentale d'un poumon de porc génétiquement modifié sur un patient en état de mort cérébrale. Ils ne constatent pas de rejet hyperaigu de la greffe, cependant ils observent . L'expérience prend fin après neuf jours..
En , on annonce qu'un patient américain a passé le seuil des six mois avec un rein de porc génétiquement modifié fourni par eGenesis.. Celui-ci doit cependant être retiré après à la suite d'un de l'organe..
Types de greffes Comme matériel structural Cette technique est utilisée pour greffer des valves cardiaques de porcs chez l'être humain. Le tissu animal est cependant traité chimiquement pour lui ôter tout facteur immunogène et ne contient plus aucune cellule vivante, permettant ainsi une utilisation prolongée, sans traitement complémentaire. De même des tendons de porc, traités par la même technique, sont utilisés en orthopédieLaurencin CT, El-Amin SF, Xenotransplantation in orthopaedic surgery, J Am Acad Orthop Surg, 2008;16:4-8.
En chirurgie dentaire, la xénogreffe permet de combler les défauts osseux.. On parle de substitut osseux implantable.
Comme organes