Le lymphome de Hodgkin ou maladie de Hodgkin est un des lymphomes fréquents dans le monde occidental, avec une incidence d'environ 3 nouveaux cas pour 100 000 personnes par an. Il présente une distribution par âge particulière, avec une prévalence non seulement chez les personnes âgées, mais aussi chez les jeunes adultes, ce qui en fait l'un des cancers les plus fréquents dans cette tranche d'âge. Le lymphome de Hodgkin est l'un des lymphomes les plus curables, avec des taux de guérison d'environ 80 à 90 % grâce à une chimiothérapie/radiothérapie combinée. De nouvelles approches thérapeutiques, notamment avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et des anticorps anti-CD30 conjugués à des médicaments, montrent des résultats prometteurs pour améliorer la guérison et réduire les effets secondaires et la toxicité à long terme associés au traitement conventionnel.
En 2016, l'OMS a défini une nouvelle classification du lymphome de Hodgking en le divisant en deux formes principales : le lymphome de Hodgkin classique et le lymphome de Hodgkin à prédominance lymphocytaire nodulaire. Les cellules tumorales sont appelées cellules de Hodgkin et Reed-Sternberg dans le lymphome de Hodgkin classique et cellules à prédominance lymphocytaire dans le lymphome de Hodgkin à prédominance lymphocytaire nodulaire. Ces formes de lymphome de Hodgkin diffèrent par la morphologie et l'immunophénotype des cellules lymphomateuses, la composition du microenvironnement du lymphome et leur comportement clinique. La numération formule standard ne permet d'évoquer le diagnostic, seul les examens cytologiques et histologiques d'un ganglion permet le diagnostic. La cellule de Reed-Sternberg est indispensable au diagnostic du lymphome de Hodgkin classique, mais elle n'est pas totalement spécifique, et peut se retrouver (rarement) dans d'autres types de lymphomes (lymphomes T périphériques en particulier). Sa nature a été longtemps débattue mais il est maintenant bien établi qu'il s'agit d'une cellule de la lignée lymphoïde B Küppers R.The biology of Hodgkin's lymphoma.Nat Rev Cancer. 2009 Jan;9(1):15-27..
Le fait qu'il s'agisse du premier lymphome bien caractérisé a conduit à appeler lymphomes non hodgkiniens (LNH), par exclusion, tous les autres types de lymphome.
Cette maladie fut décrite pour la première fois en 1832 par Thomas Hodgkin à partir de la dissection du cadavre de sept personnes mortes de cette maladieHodgkin. On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen. Med Chir Trans. 1832; 17: 68–114..
Physiopathologie droite|220px|vignette|Répartition des zones de drainage lymphatique (lymphome de Hodgkin).
L'origine des cellules caractéristiques du lymphome de Hodgkin, les cellules de Hodgkin (mononucléées) et les cellules de Reed-Sternberg (multinucléées), a été pendant très longtemps débattue et ce n'est qu'au tournant du qu'il a été formellement établi que ces cellules étaient d'origine lymphoïde B. Cette identification tardive, plus de 150 ans après la description de la maladie, est due au fait que ces cellules tumorales ne représentent le plus souvent que 1 % de la masse tumorale, majoritairement constituée d'un infiltrat cellulaire réactionnel. Par ailleurs ces cellules n'expriment pas de marqueurs typiques d'une origine lymphoïde B ou T.
La démonstration que toutes les cellules tumorales portent des réarrangements des gènes des immunoglobulines avec présence par ailleurs des mutations somatiques caractéristiques de la lymphogenèse B traduit le fait que ces cellules sont originaires des centres germinatifs du ganglion. Dans une proportion notable de cas, ces mutations somatiques sont caractérisées comme défavorables, ce qui aurait dû conduire à l'élimination par apoptose de ces cellules ; cette non-élimination est à l'origine, dans certains cas, de la transformation maligne de ces lymphocytes B.
Enfin, de nombreuses études récentes ont pu démontrer que les cellules tumorales étaient caractérisées par une modification très importante du profil normal d'expression génique : la plupart des gènes normalement exprimés dans les lymphocytes B ne le sont plus, alors que de nombreuses voies de transduction ou de transcription sont dérégulées.
Rôle du virus d'Epstein-Barr Le lymphome de Hodgkin classique se divise histologiquement en quatre sous-types : nodulaire scléreux, cellularité mixte, riche en lymphocytes et appauvri en lymphocytes.
Le lymphome de Hodgkin survient partout dans le monde mais son incidence est la plus élevée en Occident, dominée par le sous-type nodulaire scléreux et marquée par un pic inhabituel chez le jeune adulte. Cette ressemblance avec la distribution de la mononucléose infectieuse a conduit à proposer que le sous-types nodulaire scléreux résulte d’une exposition retardée au virus d'Epstein-Barr.
En 1989, des génomes du virus d'Epstein-Barr monoclonaux furent détectés dans les cellules de Reed-SternbergAnagnostopoulos I, Herbst H, Niedobitek G, Stein H. Demonstration of monoclonal EBV genomes in Hodgkin's disease and Ki-1-positive anaplastic large cell lymphoma by combined Southern blot and in situ hybridization. Blood. (1989) 74:810–6.. Des études ultérieures montrèrent que le sous-type cellularité mixte présente l’association la plus forte (80–90 % EBV+) et que le sous-types : nodulaire scléreux n’est EBV-positif qu’à moins de 20 %, ramenant la moyenne occidentale à ~30–35 %.
Chez les patients VIH+, l'incidence du lymphome de Hodgkin est augmenté d’un facteur de 10 et est presque toujours EBV-positif, souvent de type cellularité mixte. Fait intéressant, ces tumeurs apparaissent chez des patients avec une immunité T partiellement conservée, et l’incidence n’a pas diminué malgré les anti-viraux. Au niveau cellulaire les cellules tumorales sont des plasmocytes, monoclonales, fortement mutées, parfois incapables de produire des anticorps fonctionnelles, mais leur phénotype B est largement supprimé et remplacé par une activation aberrante de voies de signalisation telles que NF-κB, JAK/STAT, AP-1, PI3K/AKT.
Lymphome de Hodgkin classique
Lymphome de Hodgkin à prédominance lymphocytaire nodulaire
Signes cliniques L'augmentation de taille des ganglions lymphatiques (adénopathies) est le signe le plus fréquent ; les adénopathies sont fermes, mais indolores (en dehors des classiques mais rares douleurs à l'ingestion d'alcool) et non inflammatoires. Elles sont localisées le plus souvent au niveau des aires ganglionnaires cervicales, sus-claviculaires ou axillaires. L'examen peut aussi retrouver des adénopathies des aires inguinales ou crurales, une splénomégalie ou une hépatomégalie.
Certains symptômes peuvent être secondaires à la présence de ganglions profonds, en particulier des signes pulmonaires : toux chronique et sèche voire dyspnée, et des signes cardiaques : syndrome cave supérieur, en cas d'adénopathies médiastinales compressives (situation rare dans le lymphome de Hodgkin).
Environ un tiers des malades présentent aussi des signes généraux (dits signes ou symptômes « B ») : amaigrissement (significatif s'il est supérieur à 10 % du poids du corps), asthénie, fièvre (significative si > 38° pendant au moins 7 jours), ou sueurs nocturnes et abondantes (significatives si elles imposent de changer son linge). Un prurit isolé et intense est un signe classique et précède parfois de beaucoup la date du diagnostic.
Diagnostic vignette|Coloration HES d'un lymphome de Hodgkin. vignette|lymphome de Hodgkin, immunohistochimie CD30+ marquage membranaire et golgien.
Le diagnostic de lymphome de Hodgkin peut être évoqué sur une ponction d'un ganglion. L'analyse d'un frottis de suc ganglionnaire peut en effet révéler la présence de cellules de Sternberg.
Mais le diagnostic formel de lymphome de Hodgkin repose sur l'étude anatomopathologique d'un ganglion. Ceci impose une biopsie d'une adénopathie réalisée soit de façon chirurgicale (exérèse d'un ganglion), soit par ponction-biopsie au trocart d'un ganglion, faite par voie externe, par un radiologue, sous contrôle d'une échographie ou d'un scanner.
L'examen anatomopathologique révèlera l'association de la présence de grandes cellules malignes (dites de Reed-Sternberg [RS]), binucléées, avec des nucléoles proéminents, et d'une destruction de l'architecture normale du ganglion. Il existe également une importante réaction cellulaire faite de lymphocytes T, d'histiocytes et d'éosinophiles. À cette étude anatomopathologique, sera couplée une étude de l'immunophénotype des cellules tumorales. Les cellules sont typiquement CD15+ et CD30+, souvent CD25+ et, dans près de la moitié des cas LMP+ (marqueur traduisant que les cellules de Reed-Sternberg contiennent le génome du virus d'Epstein-Barr) ; le CD20 (marqueur B) est le plus souvent négatif; sa positivité devrait faire évoquer un lymphome de Popemma, doit être en revanche vérifiée.
L'anatomopathologiste classera également le lymphome de Hodgkin en un de ses sous-types histologiques (cf. infra) en sachant que cette classification ne modifie pas, le plus souvent, le traitement qui sera administré.
Sous-types histologiques Le lymphome de Hodgkin peut être classé en quatre sous-types histologiques en fonction des données de l'examen anatomopathologique.
Le classement établi par Rye en 1965 distingue quatre types. : le type 1 riche en lymphocytes ou à prédominance lymphocytaire (PL) ; le type 2 scléronodulaire (SN) associé à la présence de sclérose ; le type 3 à cellularité mixte (CM) ; le type 4 à déplétion lymphocytaire (DL).
Plus récemment, la classification OMS a exclu de ce cadre les formes nodulaires riches en lymphocytes, considérées maintenant comme une entité à part (NLPH des anglo-saxons, lymphome de Popemma, paragranulome de Popemma et Lennert). Selon cette classificationJaffe ES.The 2008 WHO classification of lymphomas: implications for clinical practice and translational research. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:523-31. il est désormais question de lymphome de Hodgkin classique avec comme sous-entités : la forme avec sclérose nodulaire ; la forme riche en lymphocytes ; la forme avec cellularité mixte ; la forme avec déplétion lymphoïde.
Enfin, la forme avec sclérose nodulaire est subdivisée en deux sous-groupes en fonction de la rareté (NS1) ou de la richesse (NS2) en cellules de Sternberg.
Bilan d'extension Le diagnostic posé avec certitude, l'hématologue doit effectuer un bilan d'extension de la maladie. Ce bilan nécessite :
un examen clinique complet ; des examens d'imagerie : radiographie de thorax, échographie abdominale, scanner (tomodensitométrie : TDM) cervical, thoracique et abdominopelvien. La lymphographie n'est plus pratiquée. Une tomographie par émission de positons (TEP) au 18F-FDG est maintenant systématique ; extrêmement sensible, elle permet de détecter des atteintes non vues par les examens d'imagerie classique et évite ainsi de sous-stader des patients. La TEP a remplacé la scintigraphie au Gallium qui n'est plus réalisée. Une échographie cardiaque peut être nécessaire pour préciser l'atteinte ou non du péricarde ; un bilan sanguin comportant un dosage des LDH, un hémogramme, un bilan hépatique, un bilan martial, une électrophorèse des protides et un bilan inflammatoire ; il permet de réunir les éléments de l'index pronostique (cf. infra) ; une biopsie ostéomédullaire (BOM) est surtout indiquée dans les formes avec signes B ou les formes étendues ; l'intérêt de cette BOM est actuellement rediscuté car la TEP permet d'identifier le plus souvent les atteintes ostéomédullaires ; plus rarement, d'autres examens pourront être nécessaires afin de préciser l'extension de la maladie : ponction-biopsie du foie (PBH), ponction ou biopsie pleurale, etc. Ces examens, « agressifs » seront surtout nécessaires dans les cas où leur positivité modifierait le stade de la maladie.
Autres examens initiaux