Le lymphome extranodal à cellules NK ou T est un sous-type rare de lymphome non hodgkinien correspondant à une prolifération de lymphocyte T ou lymphocyte NK, fortement associé au virus Epstein-Barr. Cette affection se manifeste presque exclusivement dans des sites extranodaux, dans le nez, le nasopharynx, l’oropharynx et le tractus aérodigestif supérieur. D’autres localisations, telles que la peau et le tractus gastro-intestinal, peuvent être atteintes aux stades plus avancés. Les ganglions lymphatiques peuvent être touchés secondairement mais ne constituent généralement pas le site primaire de la maladie.
Le pronostic du Lymphome extra-ganglionnaire à cellules T ou NK EBV+ est variable mais particulièrement défavorable chez les patients à haut risque. Les facteurs pronostiques incluent un âge supérieur à 60 ans, une maladie de stade III ou IV, une atteinte ganglionnaire distante, une forme extranodale non nasale et la présence détectable d’un titre d’ADN viral EBV. Les patients classés à faible risque (zéro ou un facteur), risque intermédiaire (deux facteurs) et haut risque (trois facteurs ou plus) présentent une survie globale estimée à 3 ans respectivement de 81 % , 55 % et 28 %. Historique En 1897 le premier cas fut rapporté décrivant une destruction rapide du nez et du visage par un granulome nécrotique évolutifMcBride P. Photographs of a case of rapid destruction of the nose and face. J Laryngol Otol. (1897) 12:64–66.. L'évolution clinique était généralement agressive et létale ; cette maladie a été initialement désignée sous le terme de « rhinite gangréneuse progressive »Kraus EJ. Uber ein eigenartiges granulom aer nasen-, rachen- und mundhohle. Verh Dtsch Ges Pathol. (1929) 24:43. en Europe ou de « granulome létal de la ligne médiane » aux États-UnisWilliams HL. Lethal granulomatous ulceration, involving midline facial tissues. Ann Otol Rhino Laryngol. (1949) 58:1013–55.. Les caractéristiques histologiques montrent des infiltrats lymphoréticulaires se regroupant autour des vaisseaux et polymorphes avec un granulome nécrotique. Par conséquent, la maladie a reçu de nombreuses appellations histopathologiques telles que « sarcome à cellules réticulaires », « réticulose maligne de la ligne médiane », « réticulose polymorphe »Eichel BS, Harrison EG, Devine KD, Scanlon PW, Brown HA. Primary lymphoma of the nose including a relationship to lethal midline granuloma. Am J Surg. (1966) 112:597–605. et « histiocytose maligne »Michaels L, Gregory M. Pathology of nonhealing (midline) granuloma. J Clin Path. (1977) 30:317–327.. En 1982, cette maladie a été désignée comme lymphome T nasal, suite à la découverte que ces cellules tumorales présentaient un phénotype T. En 1987, la terminologie de ce lymphome a été définie comme lymphome NK ou T. Par la suite, l'expression du marqueur de cellules NK, le CD56, a également été rapportée. En 1990 parut la première publication mettant en évidence la présence d'ADN du virus Epstein-Barr et de l'antigène nucléaire de ce virus dans les cellules lymphomateuses de 5 patients japonais. Ces découvertes liées à l'EBV ont également été vérifiées dans les pays occidentaux. En 2009, le lymphome extra-ganglionnaire à cellules T ou NK fut classé parmi les tumeurs malignes associées au virus Epstein-Barr.
Épidémiologie
Il existe une dispersion géographique nette dans la prévalence du lymphome extranodal à cellules NK/T.En Asie et en Amérique du Sud, le lymphome extranodal à cellules NK/T représente 3 à 10 % des lymphomes non hodgkiniens, alors qu’il est inférieur à 1 % dans les pays occidentauxLiu J, Song B, Fan T, Huang C, Xie C, Li J, et al. Pathological and clinical characteristics of 1,248 non-Hodgkin's lymphomas from a regional cancer hospital in Shandong, China. Asian Pac J Cancer Prev. (2011) 12:3055–61.Vose J, Armitage J, Weisenburger D, International LP. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol. (2008) 26:4124–30. doi: 10.1200/JCO.2008.16.4558. Au Pérou, le pourcentage du lymphome extranodal à cellules NK/T parmi les lymphomes non hodgkiniens était respectivement de 8 %. Le taux d’incidence du lymphome extranodal à cellules NK/T est dix fois plus élevé en Asie qu’en Europe. Le lymphome extranodal à cellules NK/T est plus fréquent en Asie (notamment au Japon, en Chine et en Corée), ainsi qu’en Amérique centrale et en Amérique du Sud, où l’infection par le virus Epstein-Barr dans la petite enfance est courante. En Chine, il s'agit du lymphome le plus fréquent après le lymphome diffus à grandes cellules B. Il est nettement plus rare dans d’autres régions du monde, y compris aux États-Unis, où des différences d’incidence selon les groupes raciaux sont observéesAdams, S.V.; Newcomb, P.A.; Shustov, A.R. Racial Patterns of Peripheral T-Cell Lymphoma Incidence and Survival in the United States. J. Clin. Oncol. 2016, 34, 963–971.. L’âge médian au diagnostic est de 52 ans, et les cas pédiatriques sont exceptionnels. La majorité des cas concernent des hommes, avec un sex-ratio homme/femme de 2:1.
Plusieurs explications sont données pour expliquer les variations géographiques de cette maladie : Bien que les caractéristiques génétiques spécifiques des patients atteints du lymphome extranodal à cellules NK/T restent à élucider, il existe une possibilité qu’un type particulier de HLA présente un désavantage à exposer l’épitope associé au virus Epstein-Barr aux cellules T. En effet, le sérotype HLA-B46 est un facteur de risque dans le cancer du nasopharynx, une malignité associée au virus Epstein-Barr. Une autre explication de la distribution déséquilibrée du lymphome extranodal à cellules NK/T pourrait être le sous-type du virus Epstein-Barr. Comme le sous-type du virus Epstein-Barr retrouvé dans le lymphome extranodal à cellules NK/T (Type A/F/C) est similaire à celui des personnes non atteintes, aucun sous-type à haut risque du VEB n’a été identifié dans ce lymphome. La souche du virus Epstein-Barr dans le lymphome extranodal à cellules NK/T présente une mutation d’acide aminé dans l’épitope reconnu par les cellules T CD8 soit le lymphocyte T cytotoxique. Le séquençage complète de l'oncogène LMP1 (Epstein–Barr virus latent membrane protein 1) dans le lymphome extranodal à cellules NK/T a trouvé des changements d’acides aminés chez tous les patients. Ces changements d’acides aminés permettent aux cellules infectées d’échapper à la cytolyse par les cellules immunitaires Les facteurs environnementaux influencent également la pathogenèse du lymphome extranodal à cellules NK/T. Dans une étude cas-témoins, que l’exposition aux pesticides et aux solvants chimiques pouvait constituer un facteur de risque significatif pour le lymphome extranodal à cellules NK/T. Tous les types de pesticides, herbicides, insecticides et fongicides étaient liés à l’incidence du lymphome extranodal à cellules NK/T. De plus, l’utilisation de gants ou de masques pour éviter la pollution par les pesticides s’est révélée efficace pour réduire l’incidence du lymphome extranodal à cellules NK/T. Des cas de développement familial de lymphome extranodal à cellules NK/T lié à une exposition aux pesticides ont été rapportés.
Pris dans leur ensemble, les facteurs génétiques, la souche de VEB et les facteurs environnementaux influencent de manière concordante la distribution géographique du lymphome extranodal à cellules NK/T.
Manifestations cliniques
Compte tenu des sites anatomiques habituellement concernés, la majorité des patients présentent une obstruction nasale ou une épistaxis ; certains présentent des masses destructrices pouvant atteindre le nez, les sinus ou le palais. Le lymphome se manifeste initialement par une ulcération progressive et un granulome nécrotique au niveau de la cavité nasale, du palais et du nasopharynx. La tumeur envahit fréquemment les tissus avoisinants tels que la peau du visage, les sinus paranasaux et les orbites, puis provoque une destruction étendue des lésions de la ligne médiane. Les symptômes les plus courants au moment du diagnostic sont l’obstruction nasale et la rhinorrhée sanglante. Le gonflement de la joue ou de l’orbite, les maux de gorge et l’enrouement constituent également des symptômes majeurs du lymphome extranodal à cellules NK/TWu X, Li P, Zhao J, Yang X, Wang F, Yang YQ, et al. A clinical study of 115 patients with extranodal natural killer/T-cell lymphoma, nasal type. Clin Oncol. (2008) 20:619–25.. En outre, des symptômes systémiques tels qu’une fièvre prolongée et une perte de poids sont fréquemment observés.
Environ 3 % des patients atteints de lymphome extranodal à cellules NK/T présentent un syndrome d’activation hémophagocytaire caractérisé par de fortes fièvres, une cytopénie, des anomalies des tests de la fonction hépatique et des taux de ferritine extrêmement élevés, dus à une activation pathologique du système immunitaire.
Histologie
La démonstration de la positivité au virus Epstein-Barr dans les cellules malignes est nécessaire au diagnosticChan, J. Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type. In WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues; IARC Press: Lyon, France, 2008; pp. 285–288 et ce virus semble jouer un rôle clé dans la pathogenèse de ce lymphome. La cellule d’origine du lymphome extranodal à cellules NK/T est habituellement une cellule NK. Cependant, dans environ 10 % des cas, la cellule maligne dérive de lymphocytes T, en particulier de lymphocytes T γδ ou cytotoxiques. Sur le plan morphologique, les tissus atteints par le lymphome extra-ganglionnaire à cellules T ou NK présentent des ulcérations étendues et un infiltrat diffus de cellules lymphoïdes atypiques de tailles variées, mêlées à de petits lymphocytes d’aspect normal. Les cellules tumorales présentent souvent des granules azurophiles cytoplasmiques. Une nécrose coagulante marquée est fréquemment observée, touchant à la fois les tissus envahis et les tissus normaux adjacents. Un schéma de croissance angio-destructif est typique, souvent associé à une nécrose fibrinoïde des parois vasculairesJaffe, E.S.; Chan, J.K.; Su, I.-J.; Frizzera, G.; Mori, S.; Feller, A.; Ho, F.C. Report of the workshop on nasal and related extranodal angiocentric T/natural killer cell lymphomas: Definitions, differential diagnosis, and epidemiology. Am. J. Surg. Pathol. 1996, 20, 103–111.
Le profil immunophénotypique typique de l’ENKTL est similaire à celui des cellules NK : CD45(+fort), CD2(+), CD3 négatif, CD3 epsilon cytoplasmique(+), CD56(+fort), CD16(−/+), récepteur des cellules T négatif, et molécules des granules cytotoxiques telles que granzyme B, TIA-1 et perforine(+). CD30 est exprimé de manière variable, souvent dans les cellules malignes de grande taille, ce qui peut conduire à une erreur diagnostique avec un lymphome anaplasique à grandes cellules. Les gènes du récepteur des cellules T sont en configuration germinale dans la plupart des cas, mais un petit pourcentage présente des réarrangements clonaux des gènes du récepteur des cellules T, indiquant une dérivation T ; ces cas tendent à se manifester plus souvent avec une atteinte ganglionnaire.
Pathogenèse