Les lymphomes à grandes cellules B des sites immunoprivilégiés est une entité clinique introduit dans la cinquième classification des tumeurs hématolymphoïdes de l'OMS parue en 2022 (WHO-HAEM5) pour reconnaître les caractéristiques biologiques communes d’un groupe de lymphomes B agressifs se développant comme tumeurs primitives au niveau du système nerveux central, du compartiment vitréo-rétinien et des testicules chez des patients immunocompétents. Ce lymphome est hautement agressif.

Cette nouvelle entité regroupe désormais l’ancienne entité du lymphome diffus à grandes cellules B primitif du système nerveux central avec les lymphomes diffus à grandes cellules B du vitro-rétinien et du testicule, qui étaient auparavant classés parmi les lymphome diffus à grandes cellules B, non autrement spécifiés (NOS).

Ces lymphomes se développent dans des sanctuaires immunitaires créés par leurs structures anatomiques respectives (par exemple, les barrières hémato-encéphalique, hémato-rétinienne et hémato-testiculaire) et par les mécanismes de régulation immunitaire propres à ces sites. Ils partagent des caractéristiques immunophénotypiques et moléculaires communes. Épidémiologie L’incidence annuelle du lymphome primitif du système nerveux central est de 0,4 pour 100 000 habitants, représentant 4 à 6 % de l’ensemble des lymphomes extranodaux. Bien que le lymphome primitif du système nerveux central puisse se manifester à tout âge, son incidence augmente avec l’âge, atteignant un pic médian autour de 67 ans. Chez les personnes de plus de 70 ans, la maladie touche environ 4 cas pour 100 000 individus. Le lymphome primitif testiculaire représente 1 à 2 % de tous les lymphomes non hodgkidien et environ 4 % des lymphomes non hodgkidien extranodaux. Il est plus fréquent chez les hommes âgés, avec un âge médian au diagnostic compris entre 66 et 68 ans. Le lymphome primitif rétinien survient généralement chez des adultes immunocompétents d’une cinquantaine d’années, avec une légère prédominance féminine mais sans prédisposition raciale. L’incidence du lymphome primitif rétinien est estimée à environ 50 cas par an aux États-Unis. Il représente environ 5 % des patients enregistrés dans la base de données française des lymphomes oculocérébraux, soit environ 10 nouveaux cas annuels.

Il n’existe pas de statistiques d’incidence du lymphome primitif rétinien dans d’autres régions. En dehors de l’immunosuppression liée au virus de l’immunodéficience humaine , les données concernant l’incidence, les disparités géographiques ou raciales, ainsi que les facteurs de risque potentiels du groupe plus large des lymphomes à grandes cellules B des sites immunitaires privilégiés, demeurent limitées.

Pathogenèse D’un point de vue macroscopique, les lymphomes des sites immunitaires privilégiés sont généralement dépourvus de tissu lymphatique. La question de savoir si les lymphomes prennent naissance dans ces organes ou s’ils se développent à l’extérieur avant de s’y installer demeure controversée et fait toujours l’objet de recherches actives. À ce jour, les études sur la pathogenèse du lymphome primitif testiculaire restent limitées. En ce qui concerne les mécanismes du lymphome primitif du système nerveux central et du lymphome primitif rétinien , certaines études suggèrent que ces lymphomes pourraient avoir une origine extraneurale, avant de migrer vers le système nerveux central ou l’œil, où ils prolifèrent dans un microenvironnement immunologiquement permissif.

L’identification des vaisseaux lymphatiques méningés dans la dure-mère remet en question cette vision traditionnelle. Ces structures anatomiques serviraient de voies potentielles de drainage pour l’élimination des molécules et de canaux permettant aux cellules immunitaires d’accéder au système lymphatique périphérique à partir du liquide céphalorachidien. Un dysfonctionnement des vaisseaux lymphatiques a été associé à une altération de l’élimination des déchets cérébraux, pouvant contribuer au développement du lymphome primitif du système nerveux central.

De plus, le système lymphatique glial, impliqué dans l’élimination des déchets, l’homéostasie des fluides et des ions, la réponse inflammatoire et la surveillance immunitaire du système nerveux central, semble jouer un rôle important dans la prolifération et la dissémination des lymphomes. Ce système comprend des canaux périvasculaires formés par les astrocytes, tels que l’espace périvasculaire de Virchow-Robin, facilitant la circulation du liquide céphalorachidien depuis l’espace sous-arachnoïdien et du liquide interstitiel vers les sinus duraux. En outre, un nombre croissant d’études montrent que, dans les lymphomes à grandes cellules B des sites immunitaires privilégiés, certains facteurs inhibiteurs du microenvironnement — notamment la déplétion des lymphocytes T et la diminution des fonctions immunitaires des macrophages — influencent de manière significative la prolifération des cellules tumorales, l’échappement immunitaire et la résistance aux traitements.

Les mutations du gène de la réponse primaire de différenciation myéloïde 88 (MYD88) et de la chaîne bêta du récepteur des cellules B (CD79B) jouent un rôle central dans la pathogenèse des lymphomes à grandes cellules B des sites immunitaires privilégiés. Ces mutations de MYD88 et CD79B favorisent la survie et la prolifération des cellules B par l’activation des voies de signalisation des récepteurs des cellules T et des récepteurs des cellules B, entraînant une activation constitutive en aval de la voie NF-κB.

Le récepteur orphelin de type tyrosine kinase 1 (ROR1), généralement absent ou faiblement exprimé dans les tissus normaux mais surexprimé dans les lymphomes réfractaires ou en rechute favorisant la prolifération, l’activation et la transformation épithélio-mésenchymateuse des cellules tumorales.

Les délétions du gène CDKN2A, codant pour un inhibiteur clé des kinases dépendantes du cycle cellulaire, ainsi que celles du locus des antigènes leucocytaires humains, contribuent également à la genèse des lymphomes des sites immunitaires privilégiés. Le gène CDKN2A, situé sur la région 9p21 du chromosome humain, agit comme un gène suppresseur de tumeur ; sa perte conduit à une dérégulation du cycle cellulaire et à une augmentation du risque de transformation maligne.

Les altérations du nombre de copies au niveau du locus 9p24.1/PD-L1, associées à des translocations entraînant une surexpression protéique, ainsi que la perte d’expression des molécules HLA de classe I et II ou la délétion des loci HLA, constituent la base des mécanismes d’échappement immunitaire dans le lymphome primitif du système nerveux central et le lymphome primitif du testicule, ce dernier jouant un rôle majeur. Le lymphome primitif du système nerveux central présente notamment une fréquence élevée de délétions focales au niveau du locus HLA-D (6p21), suggérant un mécanisme potentiel d’évasion immunitaire.

L’enrichissement en mutations somatiques au sein des gènes de la voie NF-κB constitue également une caractéristique marquante du lymphome primitif du testicule. Ces altérations génétiques de la voie NF-κB soulignent l’importance de l’échappement immunitaire et de la signalisation soutenue dans la pathogenèse du lymphome primitif du testicule.

Sources

Alaggio, R., Amador, C., Anagnostopoulos, I. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 36, 1720–1748 (2022). https://doi.org/10.1038/s41375-022-01620-2 Creative Commons Attribution License (CC BY). Wang L, Guo M and Hou S (2025) Advances in primary large B-cell lymphoma of immune-privileged sites. Front. Immunol. 16:1533444. https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1533444 paru Creative Commons Attribution License (CC BY).

Références

Catégorie:Lymphome