O receptor de glicocorticoides (GCR ou GR), tamén chamado NR3C1 (receptor nuclear subfamilia 3, grupo C, membro 1), é o receptor citosólico ao cal se unen o cortisol e outros glicocorticoides.
O GCR exprésase en case todas as células do corpo e regula xenes que controlan o desenvolvemento, metabolismo e resposta inmune. Como o xene do receptor exprésase de varias formas, ten moitos efectos diferentes (pleiotrópicos) en diferentes partes do corpo.
Cando os glicocorticoides se unen a este receptor, o seu mecanimso primario de acción é a regulación da transcrición xénica. [texto completo libre] O receptor non unido a ligando encóntrase no citosol da célula. Despois de que o receptor se une a un glicocorticoide, o complexo receptor-glicocorticoide pode tomar dous camiños posibles: o complexo do receptor activado regula á alza a expresión de proteínas antiinflamatorias no núcleo ou ben reprime a expresión de proteínas proinflamatorias no citosol (ao impedir a translocación doutros factores de transcrición do citosol ao núcleo).
En humanos, a proteína do receptor de glicocorticoides está codificada polo xene que está localizado no cromosoma 5 (5q31).
Este receptor citosólico actúa por medio de mecanismos xenómicos, e non debe confundirse cos receptores de glicocorticoides de membrana, que se encontran na superficie celular e actúan por medio de cadoiros de sinalización.
Estrutura Como outros receptores de esteroides, o receptor de glicocortocoides ten estrutura modular. e contén os seguintes dominios (designados do A ao F): A/B - dominio regulador N-terminal C - dominio de unión ao ADN (DBD) D - rexión bisagra E - dominio de unión ao ligando (LBD) F - dominio C-terminal.
Unión de ligandos e resposta En ausencia de hormona, o receptor de glicocorticoides (GCR) encóntrase no citosol formando un complexo con diversas proteínas, como a proteína de choque térmico 90 (hsp90), a proteína de choque térmico 70 (hsp70) e a proteína FKBP4 (proteína que se une a FK506 4). A hormona glicocorticoide endóxena cortisol difunde a través da membrana plasmática ata o citoplasma e únese ao receptor de glicocorticoides, causando a liberación das proteínas de choque térmico que formaban o complexo. Como resultado o receptor queda activado e exhibe dous mecanismos principais de acción: transactivación e transrepresión, que se describen máis abaixo.
Transactivación
Un mecanismo directo de acción implica a homodimerización do receptor, a translocación vía transporte activo ao núcleo celular e a unión a elementos de resposta ao ADN específicos activadores da transcrición de xenes. Este mecanismo de acción denomínase transactivación. A resposta biolóxica depende do tipo celular.Gaurang C. Patel; J. Cameron Millar; Abbot F. Clark. Glucocorticoid Receptor Transactivation Is Required for Glucocorticoid-Induced Ocular Hypertension and Glaucoma. Investigative Ophthalmology & Visual Science., maio de 2019, Vol.60, 1967-1978. doi:https://doi.org/10.1167/iovs.18-26383
Transrepresión En ausencia de GCR activado, outros factores de transcrición como NF-κB ou AP-1 poden transactivar xenes diana. Porén, o GCR activado pode formar complexos con estes outros factores de transcrición e impedirlles unirse aos seus xenes diana e así reprimir a expresión de xenes que normalmente son regulados á alza por NF-κB ou AP-1. Este mecanismo indirecto de acción denomínase transrepresión. A transrepresión do GCR por medio de NF-κB e AP-1 está restrinxida a só certos tipos celulares e non se considera o mecanismo universal para a represión de IκBα (I kapaB alfa é unha proteína inhibidora que impide o transporte nuclear e activación do factor de transcrición NF-kapaB).
Importancia clínica O GCR é anormal na resistencia a glicocorticoides familiar.
En estruturas do sistema nervioso central, aumenta o interese polo receptor de glicocorticoides como novo representante da integración neuroendócrina, funcionando como un compoñente importante da influencia endócrina (especificamente a resposta ao estrés) sobre o cerebro. O receptor está agora implicado en adaptacións a curto e longo prazo observadas en resposta a estresantes e pode ser fundamental para comprender trastornos psicolóxicos, como algúns ou todos os subtipos de depresión e trastorno por estrés postraumático. [Texto completo libre] As observacións de longa duración como a desregulación do estado de ánimo típica da enfermidade de Cushing demostran o papel dos corticosteroides na regulación do estado psicolóxico; avances recentes demostraron interaccións coa norepinefrina e serotonina a nivel neural. [Texto completo libre]Schechter DS, Moser DA, Paoloni-Giacobino A, Stenz A, Gex-Fabry M, Aue T, Adouan W, Cordero MI, Suardi F, Manini A, Sancho Rossignol A, Merminod G, Ansermet F, Dayer AG, Rusconi Serpa S (epub May 29, 2015). Methylation of NR3C1 is related to maternal PTSD, parenting stress and maternal medial prefrontal cortical activity in response to child separation among mothers with histories of violence exposure. Frontiers in Psychology. http://www.frontiersin.org/Journal/Abstract.aspx?s=944&name=psychology_for_clinical_settings&ART_DOI=10.3389/fpsyg.2015.00690&field=&journalName=Frontiers_in_Psychology&id=139466
Na preeclampsia (un trastorno hipertensivo que pode ocorrer en mulleres xestantes), o nivel de secuencias de microARN que posiblemente teñen como diana esta proteína é elevado no sangue da nai. A placenta eleva o nivel de exosomas que conteñen este microARN, o cal ten como resultado a inhibición da tradución da molécula. A importancia clínica desta información aínda non está clara.
Agonistas e antagonistas A dexametasona e outros corticosteroides son agonistas, mentres que a mifepristona e cetoconazol son antagonistas do GCR. Os esteroides anabólicos tamén impiden que o cortisol se una ao GCR.
Interaccións O receptor de glicocorticoides presenta interaccións con:
BAG1, CEBPB, CREBBP, DAP3, DAXX, HSP90AA1, HNRPU, MED1, MED14, Receptor de mineralocorticoides, NRIP1, NCOR1, NCOA1, NCOA2, NCOA3, POU2F1, RANBP9, RELA, SMAD3, SMARCD1, SMARCA4 STAT3, STAT5B, Tiorredoxina, TRIM28, e YWHAH.
Notas
Véxase tamén Outros artigos Receptor de glicocorticoides de membrana Agonista do receptor de glicocorticoides selectivo (SEGRA)
Bibliografía
Ligazóns externas Human Protein Reference Database
Categoría:Proxectos xenoma Categoría:Receptores nucleares