miniatura|300px | Esquema do ciclo do descubrimento de fármacos. O deseño de fármacos, a miúdo chamado deseño racional de fármacos é un tipo de deseño racional que consiste no proceso inventivo de buscar novos medicamentos baseándose no coñecemento dunha diana biolóxica. O fármaco é na maior parte dos casos unha pequena molécula orgánica que activa ou inhibe o funcionamento dunha biomolécula, como unha proteína, que á súa vez ten como resultado un beneficio terapéutico para o paciente. No sentido máis básico, o deseño de fármacos implica o deseño de moléculas que son complementarias na súa forma e carga eléctrica dunha diana biomolecular co cal interacciona e, por tanto, unirase a ela. O deseño de fármacos frecuentemente, pero non necesariamente, depende de técnicas de modelaxe por computador. Este tipo de modelaxe ás veces denomínase deseño de fármacos asistido por computador. Finalmente, o deseño de fármacos que depende do coñecemento da estrutura tridimensional da diana biomolecular coñécese como deseño de fármacos baseado na estrutura. Ademais de moléculas pequenas, tamén se desenvolveron biofármacos incluíndo péptidos e especialmente os anticorpos terapéuticos, que son unha clase cada vez máis importante de fármacos, así como métodos computacionais para mellorar a afinidade, selectividade e estabilidade destes produtos terapéuticos baseados en proteínas.
Definición O termo "deseño de drogas" é similar a deseño de ligandos (é dicir, o deseño dunha molécula que se une estreitamente á súa diana). Aínda que as técnicas de deseño para a predición da afinidade de unión teñen un éxito razoable, hai moitas outras propiedades, como a biodispoñibilidade, vida media metabólica e efectos secundarios, que deben primeiro ser optimizados antes de que un ligando poida considerarse un fármaco efectivo e seguro. Estas outras características son a miúdo difíciles de predicir con técnicas de deseño racional.
Debido á alta taxa de atrición, especialmente durante as fases clínicas do desenvolvemento de fármacos, préstase máis atención inicialmente no proceso de deseño de fármacos á selección de fármacos candidatos cuxas propiedades fisicoquímicas se predín para que se produzan poucas complicacións durante o desenvolvemento e, por tanto, sexa máis probable que se chegue a conseguir un fármaco aprobado e comercializado. Ademais, os experimentos in vitro complementados con métodos de computación teñen un uso crecente no proceso inicial de descubrimento de fármacos para seleccionar compostos con ADME (ADME = absorción, distribución, metabolismo e excreción) e perfis toxicolóxicos máis favorables.
Dianas dos fármacos Unha diana biomolecular (nos máis dos casos unha proteína ou un ácido nucleico) é unha molécula clave que intervén nunha determinada vía metabólica ou vía de transdución de sinais que está aociada cunha doenza, condición ou patoloxía específica ou á infectividade ou supervivencia dun microorganismo patóxeno. As posibles dianas de fármacos non son necesariamente causantes de doenzas, senón que deben por definición ser modificadores de doenzas. Nalgúns casos, deséñanse pequenas moléculas para potenciar ou inhibir a función diana da doenza específica modificando a vía. Deséñanse pequenas moléculas (por exemplo agonistas ou antagonistas de receptores, agonistas inversos ou moduladores; activadores ou inhibidores encimáticos; ou abridores ou bloqueadores de canles iónicas) que son complementarias do sitio de unión ou diana. Poden deseñarse pequenas moléculas (fármacos) para que non afecten a ningunha outra molécula "fóra de diana" importante (a miúdo denominados antidianas), xa que as interaccións de fármacos con moléculas fóra de diana poden levar a efectos secundarios non desexados. Debido a semellanzas nos sitios de unión, as dianas que están estreitamente relacionadas identificadas pola súa homoloxía de secuencias teñen as maiores posibilidades de teren reactividade cruzada e, por tanto, o maior potencial de presentaren efectos secundarios.
O máis habitual é que os fármacos sexan pequenas moléculas orgánicas producidas por síntese química, pero os fármacos baseados en biopolímeros (tamén chamados biofármacos) producidos por procesos biolóxicos cada vez son máis comúns. Ademais, as tecnoloxías de silenciamento de xenes baseadas no ARNm poden ter aplicación terapéuticas. Por exemplo, as nanomedicinas baseadas no ARNm poden optimizar e acelerar o proceso de desenvolvemento do fármaco, facilitando a expresión transitoria e localizada de moléculas inmunoestimulatorias. O ARNm transcrito in vitro permite a entrega a varios tipos de células accesibles por vía sanguínea ou por vías alternativas. O uso de ARNm transcrito in vitro serve para expresar unha información xenética específica nas células dunha persoa, co obxectivo primario de impedir ou alterar unha doenza particular.
Descubrimento de fármacos
Descubrimento de fármacos fenotípicos
O descubrimento de fármacos fenotípicos é un método tradicional de descubrimento de fármacos, tamén coñecido como farmacoloxía cara adiante ou clásica. Usa o proceso do cribado fenotípico en coleccións de pequenas moléculas sintéticas, produtos naturais ou extractos das bibliotecas químicas para distinguir substancias que mostren efectos terapéuticos específicos. Este método é para descubrir primeiro a actividade funcional in vivo ou in vitro de fármacos (como fármacos de extractos ou produtos naturais), e despois realizar a identificación de dianas. Os descubrimentos fenotípicos usan unha estratexia práctica e independente da diana para xerar as pistas ou candidatos iniciais, co obxectivo de descubrir compostos farmacoloxicamente activos e terapéuticos que funcionan polos mecanismos dun fármaco novo. Este método permite a exploración de fenotipos de doenzas para atopar posibles tratamentos para condicións con con orixes descoñecidas, complexas ou multifactoriais, nos que o coñecemento das dianas moleculares non é suficiente para unha intervención efectiva.
Descubrimento racional de fármacos O deseño racional de fármacos (tamén chamado farmacoloxía inversa) empezou coa hipótese de que a modulación dunha diana biolóxica específica pode ter un valor terapéutico. Para que se selccione unha molécula como diana de fármaco, cómpren dúas informacións esenciais. A primeira é a evidencia de que a modulación da diana modificará a doenza. Este coñecemento pode proceder de, por exemplo, estudos de ligmento con doenzas que mostran unha asociación entre as mutacións na diana biolóxica e certos estados da doenza. A segunda é que a diana pode unirse a unha pequena molécula e que a súa actividade pode ser modulada pola pequena molécula.
Unha vez que se identificou unha diana axeitada, a diana é normalmente clonada, producida e purificada. A proteína purificada é despois utilizada para establecer un ensaio de cribado. Ademais, pode determinarse a estrutura tridimensional da diana.
A busca de pequenas moléculas que se unan á diana comeza polo cribado de bibliotecas de posibles compostos que sirvan de fármacos. Isto pode facerse usando o ensaio de cribado (un "cribado húmido"). Ademais, se dispoñemos da estrutura da diana, pode realizarse un cribado virtual dos fármacos candidatos. Idealmente, os compostos candidatos a fármacos deberían ter características de fármaco, é dicir, deberían posuír propiedades que se cre orixinarán unha biodispoñibilidade oral, unha adecuada estabilidade química e metabólica, e efectos minimamente tóxicos. Existen varios métodos para estimar o grao en que a molécula posúe características de fármaco como a regra do cinco de Lipinski e un conxnto de métodos de puntuación (scoring) como a eficiencia lipofílica. Propuxéronse varios métodos de predicir o metabolismo de fármacos na literatura científica.
Debido ao gran número de propiedades dun fármaco que deben optimizarse simultaneamente durante o proceso de deseño, empréganse por veces técnicas de optimización multiobxectivo. Finalmente, como as limitacións nos métodos actuais para a predición da actividade, o deseño de fármacos aínda depende moito da sorte ou serendipidade e da limitación da racionalidade.
Deseño de fármacos asistido por computador O obxectvo máis fundamental do deseño de fármacos é predicir se unha determinada molécula se unirá ou non a unha diana e se o fai, con que forza. A mecánica molecular ou a dinámica molecular utilízanse máis a miúdo para estimar a forza da interacción intermolecular entre a pequena molécula e a súa diana. Estes métodos son tamén usados para predicir a conformación de pequenas moléculas e para facer modelos dos cambios conformacionais na diana que se producen cando se une a ela a pequena molécula. Os métodos semiempíricos, ab initio ou teoría funcional da densidade son a miúdo usadas para proporcionar parámetros de optimización dos cálculos da mecánica molecular e tamén proporciona unha estimación das propiedades electrónicas (potencial electrostático, polarizabilidade etc.) do fármaco candidato que influirá na afinidade de unión.
Os métodos de mecánica molecular poden tamén utilizarse para proporcionar unha predición semicuantitativa da afinidade de unión. Ademais, a función de puntuación baseado no coñecemento pode usarse para proporcionar estimacións da afinidade de unión. Estes métodos usan a regresión linear, aprendizaxe de máquinas, redes neurais ou outras técnicas estatísticas para derivar ecuacións de afinidade de unión preditivas para axustar as afinidades experimentais ás enerxías de interacción derivadas computacionalmente entre a pequena molécula e a diana.
Idealmente, o método computacional pode predicir a afinidade antes de que se sintetice un composto e, por tanto, en teoría só se precisa sintetizar un composto, aforrando moito tempo e diñeiro. A realidade é que os métodos computacionais actuais son imperfectos e proporcionan, no mellor caso, só estimacións cuantitativamente exactas da afinidade. Na práctica, require varias repeticións do deseño, síntese e testado antes de que se descubra un fármaco óptimo. Os métodos computacionais aceleraron os descubrimentos ao reducir o número de repeticións necesarias e con frecuencia proporcionaron novas estruturas.
O deseño de fármacos asistido por computador pode ser usado en calquera dos pasos que hai que seguir no descubrimento de fármacos: Identificación de éxitos (hits) na identificación usando cribado virtual (deseño baseado na estruura ou no ligando). Optimización de éxitos a compostos prometedores (hit to lead) en afinidade e selectividade (deseño baseado na estrutura, QSAR etc.). Optimización en compostos prometedores (leads) doutras propiedades farmacéuticas á vez que se mantén a afinidade. miniatura|400px |Diagrama de fluxo dunha análise de agrupación usual para o deseño de fármacos baseado na estrutura.
Para superar a predición insuficiente da afinidade de unión calculada por funcións de puntuación recentes, utilízanse para a análise a interacción proteína-ligando e a información da estrutura 3D de compostos. Para o deseño de fármacos baseado na estrutura, desenvolvéronse varias análises poscribado enfocados á interacción proteína-ligando para mellorar o enriquecemento e os posibles candidatos obtidos na minaría de datos: Puntuación (scoring) consenso Candidatos seleccionados pola votación de moitas funcións de puntuación. Poden perderse as relacións entre a información estrutural proteína-ligando e o criterio de puntuación. Análise de agrupacións ou clusters Representa e agrupa candidatos de acordo coa información 3D da proteína-ligando. Necesita unha representación significativa das interaccións proteína-ligando.
Tipos 400px|miniatura|O ciclo de descubrimento de fármacos salientando tanto estratexias de deseño de fármacos baseadas en ligando (indirectas) coma baseadas na estrutura (directas).