Os axentes nerviosos, ás veces chamados algo impropiamente gases nerviosos, son unha clase de compostos orgánicos que alteran os mecsnismos polos cales os nervios transmiten mensaxes aos órganos do corpo. Esta alteración orixínase polo bloqueo da acetilcolinesterase (AChE), un encima que cataliza a degradación do neurotransmisor acetilcolina. Os axentes nerviosos son inhibidores da acetilcolinesterase irreversibles usados como velenos.
O envelenamento por un axente nervioso causa a constrición das pupilas, profusa salivación, convulsións e micción e defecación involuntarias, e os primeiros síntomas aparecen poucos segundos despois da exposición. A morte por asfixia ou parada cardíaca pode producirse en cuestión de minutos debido a que o corpo perde o control dos músculos respiratorios e outros. Algúns axentes nerviosos vaporízanse ou son areosolizados doadamente e o seu portal primario de entrada no corpo é o sistema respiratorio. Os axentes nerviosos poden tamén absorberse pola pel, razón pola cal cómpre que os suxeitos que van estar en contacto con ditos axentes usen un traxe especial que cubra todo o corpo e un respirador.
Son xeralmente líquidos incoloros e insaboros. Evapóranse en varias proporcións dependendo da substancia. Porén, ningún deles está en estado gasoso en ambientes normais, razón pola cal o termo popular "gas nervioso" que con frecuencia se usa para eles é pouco axeitado.
Os axentes Sarín e VX son inodoros; o Tabún ten un olor lixeiramene frutal e o Somán ten un tenue cheiro a alcanfor.
Efectos biolóxicos Os axentes nerviosos atacan o sistema nervioso. Todos eses axentes funcionan do mesmo xeito, causando unha crise colinérxica: inhiben o encima acetilcolinesterase, que é responsable da degradación da acetilcolina (ACh) nas sinapses entre os nervios que controlan a contracción e relaxación dos tecidos musculares. Se o axente non pode ser degradado, os músculos non poden recibir sinais de "relax" e quedan paralizados. Páxinas 131-139 e 147-149. É o conxunto destas parálises por todo o corpo o que rapidamente orixina as complicacións máis graves, incluíndo órganos como o corazón e os músculos usados para respirar. Debido a isto, os primeiros síntomas adoitan aparecer aos 30 segundos da exposición e a morte pode ocorrer por asfixia ou parada cardíaca en poucos minutos, dependendo da dose recibida e do axente usado.
Os síntomas iniciais despois da exposición a axentes nerviosos (como o Sarín) son moqueo nasal, opresión no peito e constrición pupilar. Pouco despois, a vítima ten dificultades para respirar e experimenta náuseas e salivación. A medida que a vítima continúa perdendo o control das funcións corporais, aparecen a salivación involuntaria e o lagrimexar, a micción, a defecación, dor gastrointestinal e vómitos. Poden producirse vinchas e ardor nos ollos ou pulmóns. A esta fase seguen inicialmente espasmos mioclónicos (contraccións musculares súbitas irregulares) e posteriormente convulsións epiléptics do tipo do estado epiléptico. A morte chega pola depresión respiratoria completa, máis probablemente pola excesiva actividade periférica na unión neuromuscular do diafragma.
Os efectos dos axentes nerviosos son de longa duración e increméntanse coa exposición continuada. Os superviventes dun envelenamento por axente nervioso case invariablemente desenvolven danos neurolóxicos crónicos e efectos psiquiátricos relacionados. Posibles efectos que poden durar polo menos dous ou tres anos despois da exposición son os seguintes: visión borrosa, fatiga, empeoramento da memoria, voz rouca, palpitacións, insomnio, rixidez dos ombros e tensión ocular. En persoas expostas a axentes nerviosos, a longo prazo, a acetilcolinesterase do soro sanguíneo e dos eritrocitos está claramente por debaixo do normal e tende a ser menor canto peores son os síntomas persistentes.
Mecanismo de acción Cando se estimula un nervio motor que funciona normalmente, ese libera o neurotransmisor acetilcolina, que transmite o impulso a un músculo ou órgano. Unha vez que se envía o impulso, o encima acetilcolinesterase degrada inmediatamente a acetilcolina para permitir que o músculo ou órgano se relaxen.
Os axentes nerviosos alteran o sistema nervioso ao inhibiren o funcionamento do encima acetilcolinesterase ao formaren un enlace covalente co seu sitio activo, onde a acetilcolina normalmente sería degradada por hidrólise. Deste xeito, a acetilcolina acumúlase e continúa actuando de modo que os impulsos nerviosos están transmitíndose continuamente e a contracción muscular non para. Esta mesma acción tamén se produce nas glándulas e órganos, o que ten como resultado un incontrolado babear, lagrimexar e producir en exceso moco no nariz (rinorrea).
O produto de reacción dos axentes nerviosos máis importantes, como o Somán, Sarín, Tabún e VX, coa acetilcolinesterase foi resolto cristalograficamente polo exército dos Estados Unidos usando cristalografía de raios X na década de 1990. Os produtos de reacción foron confirmados despois usando diferentes fontes de acetilcolinesterase e o encima diana estreitamene relacionado butirilcolinesterase. As estrururas de raios X clarexaron importantes aspectos dos mecanismos de reacción (por exemplo, a inversión estereoquímica) a resolución atómica e proporcionaron unha ferramenta clave para o desenvolvemento de antídotos.
Tratamento O tratamento estándar para o envelenamento por estes axentes é unha combinación dun anticolinérxico para xestionar os síntomas, e unha oxima como antídoto. Os anticolinérxicos tratan os síntomas reducindo os efectos da acetilcolina, mentres que as oximas desprazan as moléculas de fosfato do sitio activo dos encimas colinesterase, permitindo a degradación da acetilcolina. Ao persoal militar proporciónaselle a combinación nun autoinxector (por exemplo, ATNAA), para o seu uso doado en condicións estresantes.
A atropina é o fármaco anticolinérxico estándar usado para atallar os síntomas do envelenamento por axentes nerviosos. Actúa como un antagonista dos receptores de acetilcolina muscarínicos, bloqueando os efectos do exceso de acetilcolina. Algúns anticolinérxicos sintéticos, como biperiden, poden contrarrestar os síntomas centrais máis efectivamente que a atropina, xa que traspasan mellor a barreira hemato-encefálica. Aínda que estes fármacos salvan a vida dunha persoa afectada por axentes nerviosos, esa persoa pode quedar incapacitada brevemente ou por un período maior de tempo, dependendo da amplitude da exposición. O punto final da administración de atropina é o aclaramento das secrecións bronquiais.
O cloruro de pralidoxima (tamén coñecido como 2-PAMCl) é a oxima estándar usada neses casos. En vez de contrarrestar os efectos iniciais sobre o sistema nervioso como fai a atropina, o clururo de pralidoxima reactiva o encima envelenado (acetilcolinesterase) ao retirar os grupos fosforilo unidos ao grupo hidroxilo funcional do encima, contrarrestando o propio axente nervioso. A recuperación da acetilcolinesterase co cloruro de pralidoxima funciona máis efectivamente sobre os receptores nicotínicos mentres que o bloqueo dos receptores de acetilcolina con atropina é máis efectivo sobre os receptores muscarínicos.
Poden administrarse anticonvulsivos, como o diazepam, para tratar as convulsións, mellorando a prognose a longo prazo e reducindo o risco de danos cerebrais. Este normalmente non se autoadministra e o seu uso é para pacientes con convulsións activas.
Contramedidas O exército estadounidense utilizou o bromuro de piridostigmina na primeira guerra do Golfo como pretratamento para o Soman, xa que incrementa a dose letal media. Só é efectivo se se toma antes da exposición e en conxunción coa atropina e a pralidoxima, tal como se atopa no autoinxector Mark I NAAK, e non é efectivo contra outros axentes nerviosos. Aínda que reduce as taxas de mortalidade, hai un aumento do risco de danos ao cerebro; isto pode ser aliviado pola administración dun anticonvulsivo. As evidencias suxire que ouso da piridostigmina pode ser responsable dalgúns síntomas da síndrome da guerra do Golfo.
A butirilcolinesterase está en desenvolvemento polo Departamento de Defensa dos Estados Unidos como unha contramedida profiláctica contra os axentes nerviosos organofosfato. Únese ao axente nervioso na corrente sanguínea antes de que o veleno poida exercer efectos no sistema nervioso.
Tanto a acetilcolinesterase purificada coma a butirilcolinesterase demostraron ter éxito en estudos animais como "limpadores biolóxicos" (e dianas universais) para proporcionar protección estequiométrica contra o espectro completo dos axentes nerviosos organofosfatos. A butirilcolinesterase actualmente é o encima preferido para o desenvolvemento como fármaco primariamente porque é unha proteína humana do plasma circulante natural (farmacocinética superior) e o seu sitio activo máis grande comparado con acetilcolinesterase pode permitir maior flexibilidade para o futuro deseño e mellora da butirilcolinesterase para actuar como un limpador de axentes nerviosos.
Clases Existen dúas grandes clases de axentes nerviosos. Os membros desas dúas clases teñen propiedades similares e dáselles un nome común (por exemplo, Sarín) e un identificador de dúas letras da NATO (como o GB).
Seire G
esquerda|miniatura|200x200px|Forma química axente nevioso Tabún, o primeiro que se sintetizou. miniatura|400x400px|A serie G de axentes nerviosos. A serie G chámase así porque os científicos alemáns (German) foron os primeiros que os sintetizaron. Os axentes da serie G denomínanse non persistentes, o que significa que se evaporan pouco despois da súa liberción, e non permanecen activos na área de dispersión por moito tempo. Todos os compostos desta clase foron descubertos e sintetizados durante ou antes da segunda guerra mundial por científicos que trabllaban na IG Farben, unha compañía que tivo un papel instrumental no Holocausto.
Esta serie é a primeira e máis vella das familias de axentes nerviosos. O primeiro axente nervioso que se sintetizou foi o GA (Tabún) en 1936. O GB (Sarín) descubriuse despois en 1939, seguido do GD (Somán) en 1944, e finalmente o GF (Ciclosarín) en 1949. O GB foi o único axente G que foi despregado polos Estados Unidos como munición, en foguetes, bombas aéreas e bombas de artillaría.
Os axentes G caracterízanse por ser case improducibles industrialmente, xa que son difíciles de producir a grande escala de modo que ao mesmo tempo teñan alta pureza e estabilidade. Os compoñentes máis problemáticos son o DF e o ión fluoruro, e os Estados Unidos son o único país con capacidade de producir o seu precursor a grande escala en forma pura e estabilizada. Outro compoñente, que caeu en desuso, é o dimetilfosforamido dicianidato, que é igualmente problemático.
Substituír o flúor en metilfosfonofluoridatos causa unha abrupta caída da toxicidade, como nos dimetilfosforamidocianidatos. A estabilización destes compostos estaba enfocada a buscar os grupos saíntes que substituirían os ións de flúor e cianuro —coa excepción dos axentes V derivados da fosfocolina—, isto levou ao desenvolvemento dalgúns axentes V, cando o grupo saínte era voluminoso.
Serie V miniatura|Forma química do axente nervioso VX. miniatura|400px|A serie V de axentes nerviosos. A serie V é a segunda familia de axenes nerviosos e contén cinco membros ben coñecidos: VE, VG, VM, VR e VX, xunto con varios análogos máis escuros.