Epotilona

Epotilonas 250px|Epotilonas A (R = H) e B (R = Me) Epotilonas A (R = H) e B (R = CH3) Fórmula químicaA: C26H39NO6S B: C27H41NO6S Masa molecularA: 493,66 g/mol B: 507,68 g/mol Número CASA: 152044-53-6 B: 152044-54-7 PubChemA: 448799 B: 448013 250px|Epothilones C (R = H) and D (R = Me) Epothilones C (R = H) e D (R = CH3) Fórmula químicaC: C26H39NO5S D: C27H41NO5S Masa molecularC: 477,66 g/mol D: 491,68 g/mol Número CASC: 186692-73-9 D: 189453-10-9 PubChemC: 9891226 D: 447865 250px|Epotilonas E (R = H) e F (R = Me) Epotilonas E (R = H) e F (R = CH3) Fórmula químicaE: C26H39NO7S F: C27H41NO7S Masa molecularE: 509,66 g/mol F: 523,68 g/mol Número CASE: 201049-37-8 F: 208518-52-9 PubChemE: 9806341 F: 9914741

As epotilonas son unha clase de posibles medicamentos anticancerosos. Igual que os taxanos, impiden que as células cancerosas se dividan ao interferir coa tubulina, pero nos ensaios iniciais as epotilonas teñen unha mellor eficacia e uns efectos adversos máis leves que os taxanos.

As epotilonas identificáronse orixinalmente como metabolitos producidos pola mixobacteria que vive no solo Sorangium cellulosum. En 2008, identificáranse e caracterizáranse epotilonas desde as de tipo A ás F.

Os estudos iniciais en liñas de células cancerosas e pacientes humanos de cancro indican que teñen unha eficacia superior á dos taxanos. Os seus mecanismos de acción son similares, mais a súa estrutura química é máis simple. Debido á súa mellor solubilidade en auga, non é necesario usar cremóforos (axentes solubilizantes utilizados para o paclitaxel que poden afectar a función cardíaca e causar hipersensibilidade grave). As propiedades similares ás endotoxinas que ten o paclitaxel, como a activación da síntese nos macrófagos de citocinas inflamatorias e óxido nítrico, non se observaron coa epotilona B.

Historia A estrutura da epotilona A determinouse en 1996 por medio de cristalografía de raios X.

Mecanismo de acción O mecanismo principal da clase das epotilonas é a inhibición da función dos microtúbulos. Os microtúbulos son esenciais para a división celular, e as epotilonas, por tanto, impiden que as células se dividan normalmente. A epotilona B posúe os mesmos efectos biolóxicos que o paclitaxel tanto in vitro coma en células cltivadas. Isto débese a que teñen o mesmo sitio de unión, así como afinidade de unión aos microtúbulos. Igual que o paclitaxel, a epotilona B únese á subunidade heterodímera de αβ-tubulina. Unha vez unida, a velocidade de disociación da αβ-tubulina diminúe, o cal estabiliza os microtúbulos. Ademais, a epotilona B tamén induce a polimerización da tubulina para formar microtúbulos sen presenza de GTP. A causa disto é a formación de feixes de microtúbulos no citoplasma. Finalmente, a epotilona B tamén causa a parada do ciclo celular na fase de transición G2-M, orixinando así citotoxicidade e finalmente a apoptose celular. A capacidade da epotilona de inhibir a función do fuso acromático atribúese xeralmente á súa supresión da dinámica dos microtúbulos; pero estudos recentes demostraron que a supresión desa dinámica ocorre a concentracións máis baixas que as necesarias para bloquear a mitose. A concentracións antimitóticas máis altas, o paclitaxel parece actuar suprimindo o despegue dos microtúbulos dos centrosomas, un proceso que é activado normalmente durante a mitose. É bastante posible que a epotilona poida tamén actuar por medio dun mecanismo similar.

Uso médico e investigacións A epotilona D, que ten o nome xenérico como fármaco de utidelona, aprobouse na China en 2021 para o tratamento do cancro de mama metastático. A utidelona mostrou algúns beneficios nos ensaios en fase III de cancro de mama cando se adicionaba á capecitabina.

Un análogo sintético, a ixabepilona, aprobouno en outubro de 2007 a FDA dos Estados Unidos para o seu uso no tratamento de cancro de mama metastático agresivo ou localmente avanzado que xa non responde a quimioterapias actualmente dispoñibles. En novembro de 2008, a Axencia Europea do Medicamento rexeitou unha autorización de comercialización da ixabepilona.Londres, 20 de novembro de 2008 Doc. Ref. EMEA/602569/2008

A epotilona B, co nome xenérico de fármaco patupilona, demostrouse que contén potentes actividades anticancro in vivo a niveis de doses toleradas en varios modelos de xenoenxertos humanos. Como resultado, a patupilona e varios análogos realizaron varias fases de ensaios clínicos.

A patupilona e a completamente sintética sagopilona probáronse en ensaios en fase II e o BMS-310705 testouse en ensaios en fase I). A patupilona fracasou no ensaio en fase III para cancro de ovario en 2010.

Anunciáronse os resultados dun ensaio en fase III da ixabepilona (BMS-247550) en combinación coa capecitabina en cancro de mama metastático (2007 – dirixido á aprobación da FDA).

Síntese total Debido á súa alta potencia e a necesidade clínica de tratamentos para o cancro, as epotilonas foron suxeitas a moitos intentos de síntese total. O primeiro grupo en publicar unha síntese total das epotilonas foi o de S. J. Danishefsky et al. en 1996. Esta síntese total da epotilona A conseguiuse por unha condensación intramolecular éster enolato-aldehido. Outras sínteses de epotilonas foron publicadas por Nicolaou, Schinzer, Mulzer, e Carreira. Neste enfoque, os bloques de construción claves aldehido, glicidol e cetoácido construíanse e acoplábanse ao precursor da metátese de olefinas por medio dunha reacción aldol e despois un acoplamento de esterificación. Empregouse a catálise de Grubbs para pechar a olefina terminal bis do composto precursor. Os compostos resultantes eran isómeros cis- e trans-macrocíclicos con distinto estereocentros. A epoxidación de cis- e trans-olefinas rende epotilona A e os seus análogos.

Unha das sínteses totais da epotilona B é a indicada abaixo, que foi descrita polo laboratorio de K. C. Nicolaou. A análise retrosintética revelou que 1, 2 e 3 eran os bloques de construción (Figura 1).

miniatura|300px|Figura 1

Como se ve na Figura 2, o cetoácido 1 xerouse a partir do cetoaldehido que foi convertido en silil éter por alilboración asimétrica e sililación do alcohol resultante. A ozonólise do silil éter e a oxidación de Lindgren–Pinnick do aldehido dá lugar ao cetoácido. A cetona 2 construíuse por medio de alquilación de Enders empezando pola hidrazona. A ozonólise, o último paso da alquilación de Enders, era seguida da redución do aldehido e a sililación do alcohol resultante. A hidroxenólise do bencil éter daba o alcohol, o cal era oxidado baixo a condición de Swern e alquilado co reactivo de Grignard para render o alcohol secundario. A oxidación deste alcohol co reaxente de Ley–Griffith daba a desexada cetona. O tiazol 3 sintetizábase a partir dun éster, o cal era reducido con hidruro de diisobutilaluminio, e o aldehido facíase reaccionar co iluro estabilizado na reacción de Wittig. A alilboración asimétrica do aldehido α,β-insaturado e a protección do grupo hidroxi daba o silil éster, cuxa olefina terminal facíase reaccionar con tetróxido de osmio a un diol que era clivado con tetraacetato de chumbo para dar lugar ao aldehido. A redución, iodación e tratamento con trifenilfosfina orixinaba o sal de fosfonio.

miniatura|300px|Figura 2

Os fragmentos 1, 2 e 3 facíanse reaccionar entre si para render epotilona B nunha estratexia que incluía a reacción de Wittig, a reacción aldol e a esterificación Yamaguchi (Figura 3). Utilizouse a cromatografía en capa fina preparativa para separar os diastereómeros.

miniatura|300px|Figura 3

Biosíntese A epotilona B é unha macrolactona policétido de 16 membros cun grupo metiltiazol conectado co macrociclo por un enlace olefínico. O esqueleto molecular de policétido é sintetizado pola policétido sintase (PKS) tipo I e o anel tiazol deriva dunha cisteína incorporada pola péptido non ribosómico sintetase (NRPS). Nesta bosíntese, tanto a PKS coma a NRPS usan proteínas acarrexadoras, que foron modificadas potraducionalmente con grupos fosfopanteteína, para unir a cadea en crecemento. A PKS usa un tioéster de coencima A para catalizar a reacción e modificar os substratos ao reducir selectivamente o β carbonilo ao hidroxilo (cetorredutase, KR), o alqueno (deshidratase, DH), e o alcano (enoíl redutase, ER). A PKS-I pode tamén metilar o carbono α do substrato. Por outra parte, a NRPS usa aminoácidos activados no encima como aminoacil adenilatos. A diferenza da PKS, a epimerización, N-metilación e formación do heterociclo ocorren no encima NRPS.

miniatura|300px|Figura 4

miniatura|400px|Figura 5

A epotilona B empeza cunha unidade de arranque de 2-metil-4-carboxitiazol, que se forma polo acoplamento traducional entre o módulo EPOS A da PKS (epoA) e o módulo EPOS P (epoP) da NRPS. O EPOS A contén unha β-cetoacil-sintase (malonil-ACP descarboxilase, KSQ) modificada, unha aciltransferase (AT), unha enoíl redutase (ER) e un dominio de proteína portadora de acilos (ACP). Porén, o EPOS P, contén un dominio de heterociclación, un de adenilación, un de oxidase e outro de tiolación. Estes dominios son importantes porque están implicados na formación do anel heterocíclico de cinco membros. Como se ve na Figura 4, o EPOS P activa a cisteína e une a cisteína activada como un aminoacil-S-PCP. Unha vez que se une a cisteína, o EPOS A carga unha unidade de acetato sobre o complexo EPOS P, iniciando así a formación do anel de tiazolina por ciclodeshidratación intramolecular.

Unha vez que se fixo o anel 2-metiltiazol, despois transfírese aos módulos da PKS EPOS B (epoB), EPOS C (epoC), EPOS D (epoD), EPOS E (epoE) e EPOS F (epoF) para sufrir unha elongación e modificación para xerar o enlace olefínico, o anel de 16 membros e o epóxido, como se ve na Figura 5. É importante salientar como se produce a síntese da unidade xem-dimetil no módulo 7. Estes dous dimetilos non son sintetizados por dúas C-metilacións sucesivas, senón que un dos grupos metilo deriva da unidade extensora de propionato, mentres que o segundo grupo metilo é integrado por un dominio C-metil-transferase.

Notas

Categoría:Inhibidores mitóticos Categoría:Epóxidos Categoría:Tiazois Categoría:Síntese total Categoría:Lactamas Categoría:Policétidos