miniatura|400px|Moléculas comúns de sinalización lipídica:ácido lisofosfatídico (LPA) esfingosina-1-fosfato (S1P)factor activador das plaquetas (PAF)anandamida ou araquidonoíl etanolamina (AEA) A sinalización lipídica ou sinalización por lípidos, definida de modo amplo, refírese a calquera sinalización celular biolóxica na que intervén un mensaxeiro de natureza lipídica que se une a unha proteína diana, como un receptor, unha quinase ou unha fosfatase, os cales á súa vez funcionan como mediadores dos efectos destes lípidos en respostas celulares específicas. A sinalización lipídica pénsase que é cualitativamente diferente doutros paradigmas de sinalización clásicos (como a neurotransmisión por monoaminas) porque os lípidos poden difundir libremente a través das membrans. Unha consecuencia disto é que estes mensaxeiros lípidos non se poden almacenar en vesículas antes de súa liberación e adoitan ser biosintetizados "a demanda" nos seus propios sitios de acción. Deste xeito, moitas moléculas de sinalización lipídicas non poden circular libremente en solución, senón que están unidos a proteínas carrexadoras especiais no soro.
Segundos mensaxeiros esfingolípidos
miniatura|400 px|Segundos mensaxeiros esfingolípidos. A ceramida funciona como a molécula metabólica básica que orixina a formación doutros esfingolípidos.
Ceramida As ceramidas poden xerarse pola degradación de esfingomielinas por esfingomielinases (SMases), que son encimas que hidrolizan o grupo fosfocolina do esqueleto molecular da esfingosina. Alternativamente, este lípido derivado da esfingosina (esfingolípido) pode sintetizarse partindo desde cero (de novo) polos encimas serina palmitoíl transferase (SPT) e ceramida sintase en orgánulos como o retículo endoplasmático e posiblemente nas membranas asociadas ás mitocondrias (MAMs) e nas membranas perinucleares. Ao ser unha molécula metabólica central nestas sínteses, a ceramida orixina a formación doutros esfingolípidos, sendo o grupo hidroxilo (-OH) do C1 o principal sitio de modificación. Pode unirse un azucre á ceramida (glicosilación) pola acción de encimas glicosil ou galactosil ceramida sintases. A ceramida tamén pode ser degradada por ceramidases, causando a formación de esfingosina, Ademais, pode unirse un grupo fosfato á ceramida (fosforilación) polo encima ceramida quinase. Tamén é posible rexenerar a esfingomielina a partir de ceramida aceptando un grupo de cabeza de fosfocolina da fosfatidilcolina (PC) pola acción dun encima chamado esfingomielina sintase.
A ceramida contén dúas cadeas hidrófobas (que repelen a auga) e un grupo de cabeza neutro. En consecuencia, ten unha solubilidade en auga limitada e está restrinxida a permanecer dentro dos orgánulos nos que se formou. Ademais, debido á súa natureza hidrófoba, a ceramida pode darse a volta e pasar doadamente á outra capa da membrana tal como indican os estudos de modelos de membrana e de membranas de eritrocitos. Porén, a ceramida posiblemente interacciona con outros lípidos para formar rexións maiores chamadas microdominios que restrinxen as súas capacidades de darse a volta. Isto pode ter grandes efectos sobe as funcións de sinalización da ceramida porque se sabe que as ceramidas que se xeran por esfingomielinases ácidas na capa externa da membrana dun orgánulo poden ter diferentes funcións que as formadas na capa interna da membrana pola acción de encimas esfingomielinases neutras.
A ceramida funciona como mediadora de moitas respostas ao estrés celular, como a regulación da morte celular programada (apoptose) Obeid, L. M., Linardic, C. M., Karolak, L. A. & Hannun, Y. A. (1993) Programmed cell death induced by ceramide. Science. 259, 1769–1771 . e o envellecemento celular (senescencia). Numerosos traballos de investigación centraron o seu interese en definir as proteínas diana directas sobre as que actúa a ceramida. Ente estas están os encimas chamados serina-treonina fosfatases activadas por ceramida (CAPPs), como as proteínas fosfatase 1 e 2A (PP1 e PP2A), que se viu que interaccionan coa ceramida en estudos feitos en ambiente controlado in vitro. Por outra parte, os estudos feitos en células mostraron que os axentes que inducen as ceramidas como o factor de necrose tumoral-alfa (TNFα) e o palmitato inducen a retirada dependente da ceramida dun grupo fosfato (desfosforilación) da proteína do retinoblastoma e os encimas proteína quinases B (familia da proteína AKT) e Cα (PKB e PKCα). Ademais, hai suficientes probas que implican as ceramidas na activación do supresor da quinase de Ras (KSR), PKCζ, e catepsina D. Propúxose que a catepsina D é a principal diana da ceramida formada en orgánulos como os lisosomas, facendo que os encimas esfingonielinases ácidas lisosómicas sexan uns contribuíntes clave na vía mitocondrial da apoptose. A ceramida tamén activa a PKCζ, o que a implica na inhibición de AKT, na regulación da diferenza de voltaxe entre o interior e exterior da célula (potencial de membrana) e en funcións de sinalización que favorecen a apoptose. Os axentes quimioterápicos como a daunorrubicina e o etopósido potenciaban a síntese de novo da ceramidas en estudos feitos en células de mamíferos. Encontráronse os mesmos resultados en certos indutores da apoptose, especialmente estimuladores de receptores nos linfocitos B. A regulación da síntese de novo de ceramidas polo palmitato pode ter un papel clave na diabetes e na síndrome metabólica. Evidencias experimentais mostran que hai un incremento substancial dos niveis de ceramida despois da adición de palmitato. A acumulación de ceramida activa a PP2A e a conseguinte desfosforilación e inactivación de AKT, un mediador crucial no control metabólico e a sinalización da insulina. Isto ten como resultado unha diminución substancial da resposta á insulina (é dicir, á glicosa) e a morte de células produtoras de insulina no páncreas nos illotes de Langerhans. A inhibición da síntese de ceramidas en ratos por medio de tratamentos con fármacos ou por técnicas de knockout de xenes impediu a resistencia á insulina inducida polos ácidos graxos, glicocorticoides ou a obesidade.
Observouse un incremento da actividade in vitro da esfingomielinase ácida despois de aplicar estímulos de estrés múltiples como os raios ultravioleta (UV) e a radiación inonizante, unión de receptores de morte e axentes quimioterápicos como o platino, inhibidor da histona desacetilase e paclitaxel. Nalgúns estudos, a activación das esfingomielinases ten como resultado o seu transporte á membrana plasmática e a formación simultánea de ceramida.
A proteína de transferencia de ceramida (CERT) transporta ceramida desde o retículo endoplasmático ao aparato de Golgi para a sintese de esfingomielina. A CERT únese a fosfatidilinositol fosfatos, o que indica o seu potencial na regulación por fosforilación, un paso do metabolismo da ceramida que pode regularse encimaticamente por proteín quinases e fosfatases e polas vías metabólicas lipídicas do inositol. Ata agora, coñécense polo menos 26 encimas distintos con variadas localizacións subcelulares que actúan sobre a ceramida xa sexa como substrato ou como produto. A regulación dos niveis de ceramida pode, pois, realizarse por un destes encimas en distintos orgánulos por mecanismos particulares en varios momentos.
Esfingosina A esfingosina fórmase pola acción de encimas ceramidases (CDase) sobre a ceramida nos lisosoma. A esfingosina pode tamén formarse na capa extracelular da membrana plasmática pola accón de ceramidases neutras. A esfingosina é despois reciclada a ceramida ou fosforilada por unha esfingosina quinase (SK1 ou SK2). O produto esfingosina-1-fosfato (S1P) pode ser desfosforilada no reticulo endoplamático para rexenerar a esfingosina por certos encimas fosfatases S1P dentro das células, onde a esfingosina salvada se recicla a ceramida. A esfingosina é un lípido dunha soa cadea (de 18 carbonos de lonxiude), o que fai que que sexa suficientemente soluble en auga. Isto explica a súa capacidade de moverse entre membranas e darse a volta cambiando de capa dentro dunha membrana. Estimacións feitas a pH fisiolóxico mostran que aproximadamente o 70 % da esfingosina permanece nas membranas, mentres que o restante 30 % é hidrosoluble. A esfingosina que está formada ten suficiente solubilidade no líquido do interior das células (no citosol). Así, a esfinosina pode saír do lisosoma e pasar ao retículo endoplasmático sen necesidade de ser transportada por proteínas ou en vesículas. Porén, a súa carga positiva favorece a súa partición nos lisosomas. Propúxose que o papel da SK1 localizada preto ou no lisosoma é "atrapar" esfingosina por fosforilación.Hannun and Obeid (2008)
Como a esfingosina exerce actividade de surfactante, é un dos esfingolípidos que se encontra en menor cantidade na célula. Estes baixos niveis de esfingosina e o seu incremento en resposta á estimulación das células, principalmente para a activación da ceramidase por proteínas indutoras do crecemento, como o factor de crecemento derivado de plaquetas e o factor de crecemento similar á insulina, é consistente coa súa función como segundo mensaxeiro. Observouse que a hidrólise inmediata de só do 3 ao 10 % da ceramida nova xerada pode duplicar os nveis de esfingosina. O tratamento de células HL60 (un tipo de liña celular de leucemia) polo composto orgánico derivado de plantas forbol éster multiplicaba por 3 os niveis de esfingosina, o que causaba a diferenciación das células utilizadas a macrófagos. O tratamento desas mesmas células con esfingosina exóxena causaba apoptose. Unha proteína quinase específica fosforila a proteína quinase dependente de esfingosina 1 (SDK1), só en presenza de esfingosina.
A esfingosina tamén interacciona con dianas proteicas como a proteína quinase H homóloga (PKH) e a proteína quinase de lévedos (YPK). Estas dianas á súa vez son mediadoras dos efectos da esfingosina e as súas bases esfingoides relacionadas, que intervén na regulación do citoesqueleto de actina, endocitose, o ciclo celular e a apoptose. Porén, é importante sinalar que a función de segundo mensaxeiro da esfingosina aínda non se demostrou inequivocamente.
Esfingosina-1-fosfato A esfingosina-1-fosfato (S1P), igual que a esfingosina, está composta por unha soa cadea hidrófoba e ten suficiente solubilidade para moverse dentro das membranas. A S1P está formada por fosforilación da esfingosina pola esfingosina quinase (SK). O grupo fosfato do produto pode separarse (ser desfosforilado) para rexenerar a esfingosina por medio de encimas S1P fosfatase e pode ser degradada pola S1P liase dando etanolamina fosfato e hexadecenal. Igual ao que ocorría coa esfingosina, a súa función de segundo mensaxeiro non está clara. Porén, hai probas suficientes que implican a S1P coa supervivencia celular, migración celular e a inflamación. Certas proteínas que inducen o crecemento como o factor de crecemento derivado de plaquetas (PDGF), o factor de crecemento similar á insulina (IGF) e o factor de crecemento endotelial vascular (VEGF) promoven a formación dos encimas SK, o que leva a un incremento de S1P. Outros factores que inducen a SK inclúen moléculas de comunicación celular chamadas citocinas, como o factor de necrose tumoral alfa (TNFα) e a interleucina-1 (IL-1), a hipoxia ou falta de subministrción de oxíxeno ás células, as lipoproteínas de baixa densidade oxidadas (oxLDL) e varios inmunocomplexos.