A histamina é unha amina orgánica involucrada nas respostas locais do sistema inmunitario. Tamén regula funcións normais no estómago e actúa como neurotransmisor no sistema nervioso central. Novas evidencias indican que a histamina desempeña unha función na quimiotaxe de glóbulos brancos como os eosinófilos.
Sábese desde a década de 1950, que a histamina está presente no cerebro, pero ata hai pouco non se sabía o seu papel. É sintetizada e liberada por neuronas do sistema nervioso central que usan a histamina como neuromodulador. Fóra do sistema nervioso central é un mediador de medios fisiolóxicos e aumenta a permeabilidade capilar. Encóntrase fundamentalmente en células cebadas (mastocitos) do tecido conectivo e basófilos (un tipo de leucocitos) do sangue periférico.
As propiedades da histamina, anteriormente chamada β-iminazoliletilamina, foron descritas en 1910 polo científico británico Henry H. Dale e colaboradores.
Propiedades A histamina é unha amina composta por un anel imidazólico e un grupo etilamino como cadea lateral.
A histamina forma cistais higroscópicos incoloros que funden a 84 °C, e poden disolverse doadamente en auga ou etanol, pero non en éter. En solución acuosa a histamina existe en dúas formas tautoméricas, a Nπ-H-histamina e a Nτ-H-histamina.
miniatura|esquerda|350px|Tautómeros da histamina. En condicións fisiolóxicas, o grupo amino alifático da histamina (cunha pKa de arredor de 9,4) está protonado, e o segundo nitróxeno do anel inmidazol (pKa ≈ 5,8) non está protonado. Xa que logo, a histamina está normalmente protonada en forma de catión cunha soa carga.
Síntese e metabolismo miniatura|Acción da metiltransferase na síntese de histamina por decarboxilación da histidina.
A histamina é o produto da descarboxilación do aminoácido histidina, unha reacción catalizada polo encima L-histidina descarboxilase. É unha amina hidrofílica vasoactiva (de aí o seu nome). Unha vez formada, a histamina é almacenada ou rapidamente inactivada. A histamina é catabolizada pola histamina-N-metiltransferase e a diamina oxidase, e posiblemente sexa capturada por algún transportador. Algunhas formas de intoxicación alimentaria, débense á conversión de histidina en histamina na comida descomposta ou mal refrixerada, como o peixe. Axuda á resposta inflamatoria do sistema inmunitario.
As neuronas que sintetizan e liberan histamina son as do núcleo tuberomamilar e o núcleo posterior do hipotálamo. Nas células do núcleo tuberomamilar non se identificou un sistema de transporte específico para neuronas histaminérxicas. Unha vez sintetizada, introdúcese en vesículas e sairá estimulada polo calcio.
Aínda que non son neuronas, os mastocitos e as células do endotelio vascular tamén sintetizan e almacenan histamina. Nestas células a síntese de histamina prodúcese tamén a partir do aminoácido L-histidina, catalizada pola histidina descarboxilase (HDC). A síntese é regulada pola presenza de histidina no medio. A HDC probablemente non estea saturada, xa que a Km≈ 0,1 mM. A HDC é modulada pola proteína quinase A.
Moitas plantas e bacterias tamén poden sintetizar histamina. miniatura|centro|433px|Conversión da histidina en histamina pola histidina descarboxilase.
Regulación
A histidina tamén ten un control negativo da súa propia síntese, a través de autorreceptores H3c. O sistema de recaptación identificouse nos terminais axónicos, dendriticos e recentemente crese que existe unha participación das células gliais, observada en experimentos feitos en ratas. Hai dous encimas que participan no catabolismo da histamina, que son a histamina metil-transferase (HMT) e a diamino oxidase (DAO). Dos dous encimas, o que se expresa no sistema nervioso central é a HMT. A DAO é o principal encima do metabolismo da histamina fóra do sistema nervioso central. A histamina neuronal, a cal xoga un papel como neuromodulador ou neurotransmisor, ten unha regulación rápida, mentres que a histamina dos mastocitos é lenta na súa regulación.
Intoxicación (histaminose)
A intoxicación por histamina prodúcese cando se consomen peixes azuis e outros alimentos, que foron manipulados en condicións pouco hixiénicas e están en mal estado. Orixínase pola produción bacteriana de histamina a partir do aminoácido histidina presente nos alimentos. Produce síntomas alérxicos.
Almacenamento e liberación de histamina miniatura|Mastocito. A maioría da histamina do corpo xérase en gránulos nos mastocitos ou nos leucocitos basófilos. Os mastocitos son especialmente numerosos nos lugares que poden sufrir danos potenciais, como as fosas nasais, boca, pés, superficies internas do corpo e vasos sanguíneos. A histamina non procedente dos mastocitos pode atoparse en varios tecidos, como o cerebro, onde funciona como un neurotransmisor. Outro importante lugar de almacenamento e liberación de histamina son as células similares ás enterocromafíns do estómago.
O mecanismo patofisiolóxico máis importante na liberación de histamina polos mastocitos e basófilos é de tipo inmunolóxico. Estas células, se están sensibilizadas pola unión de anticorpos IgE ás súas membranas plasmáticas, desgranúlanse cando están expostas a un antíxeno apropiado. Certas aminas e alcaloides, como a morfina, e os alcaloides do curare, poden desprazar á histamina nos gránulos e causar a súa liberación. Antibióticos como a polimixina tamén estimulan a liberación de histamina.
A liberación de histamina ocorre cando os alérxenos se unen ás Ig unidas aos mastocitos. A redución da sobreprodución de IgE pode reducir a probabilidade de que os alérxenos encontren suficiente IgE libre como para desencadear a liberación de histamina no mastocito.
Funcións 200px|miniatura|Proceso de desgranulación dun mastocito: 1. Antíxeno, 2. Anticorpo (IgE), 3. Receptor FcεRI, 4. Mediadores: histamina, proteases, quimioquinas, heparina, 5. Gránulos, 6. Mastocito, 7. Mediadores: prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos.
Alerxias
A histamina intervén decisivamente nas reaccións de hipersensibilidade inmediata e alérxica. Como parte da resposta alérxica a un antíxeno xéranse anticorpos (IgE), que se unen á superficie das células cebadas e dos basófilos a través dos receptores Fc (fraccion "cristalizable" constante do anticorpo) de grande afinidade, que son específicos das IgE. As persoas atópicas xeran anticorpos de tipo IgE contra antíxenos comunmente inhalados; constitúe este un carácter hereditario.
A histamina está considerada como un modulador tanto da resposta inmune humoral coma da celular así como o maior mediador de reaccións de hipersensibilidade inmediatas. No cerebro, hai polo menos dous tipos de células que almacenan histamina: neuronas e mastocitos. Os mastocitos no Sistema Nervioso Central conteñen unha extraordinaria variedade de mediadores químicos, incluíndo histamina, serotonina (5-HT), calicreína e factor-α de necrose tumoral, os cales poden aumentar a permeabilidade microvascular, facilitan a quimiotaxe dos leucocitos, a adhesión e a extravasación de células inflamatorias no cerebro e a medula espiñal. Estes fenómenos son importantes en moitas enfermidades inflamatorias do sistema nervioso central tales como encefalomielite e esclerose múltiple. Ademais, a histamina, a bradicinina, eicosanoides e os radicais libres son tamén segregados tras un trauma, isquemia, epilepsias e inflamacións.
Aplicada a doses grandes ou liberada durante unha anafilaxe, a histamina ocasiona unha acusada diminución da presión arterial. Coa dilatación dos vasos finos, atrápase gran cantidade de sangue, aumenta a permeabilidade e sae plasma da circulación, e, por tanto, diminúen o volume sanguíneo eficaz, o retorno venoso e o gasto cardíaco.
Papel como neurotransmisor
A histamina pode actuar como neuromodulador, modulando ou regulando as respostas a outros neurotransmisores. Comprobouse que a histamina interacciona coa acetilcolina, opiáceos, GABA etc. A histamina incrementa a excitabilidade das neuronas do sistema nervioso central. Regula funcións hipotalámicas, e a relación vixilia/sono por medio dos receptores H1, o cal explica a capacidade sedante dos antihistamínicos clásicos; ao actuaren sobre os receptores H1 inhiben o apetito, e hai funcións vexetativas nas cales quizais tamén xogue un papel importante, como poden ser o control da presión sanguínea, a regulación de glicosa e lípidos, a regulación do consumo de líquidos, temperatura corporal, secreción de hormona antidiurética e a percepción da dor. Un exceso de histamina pode estar relacionado cunha contracción permanente dun músculo ou grupo de músculos provocando distonía.
Ademais do seu papel en funcións fisiolóxicas, pénsase que a histamina xoga un papel en enfermidades dexenerativas (esclerose múltiple, alzhéimer, párkinson). Crese que a enfermidade de Parkinson é unha doenza multi-factorial, na que inflúen tamén factores xenéticos. Sábese que o MPTP é tóxico para as neuronas dopaminérxicas. Utilízase para forzar unha especie de párkinson en ratas. Hai un aumento na liberación de metabolitos da histamina, e que esas células son especialmente sensibles á histamina.
Demostrouse que a histamina está envolvida na dexeneración neuronal e neurotoxicidade. A encefalopatía de Wernicke é un trastorno caracterizado por danos patolóxicos selectivos na liña media do tálamo, corpos mamilares, e certos núcleos cerebrais. A deficiencia de tiamina é un factor crítico na etioloxía deste trastorno. Langlais et al, experimentando con ratas con encefalopatía de Wernicke inducida por unha deficiencia aguda de tiamina piritiamino-inducida (PTD), apuntou que se producía morte neuronal inducida por histamina neste modelo. Os niveis de histamina no tálamo medio, e non noutras áreas, incrementouse en ratas en fase de prelesión (180% do control) e elevouse aínda máis (380%) nos mesmos animais cando a necrose era evidente. O pretratamento con α-fluorometilhistidina, un inhibidor irreversible de histidina descarboxilase, produciu unha protección significativa contra a perda neuronal inducida por PTD no núcleo talámico anteromedial e intralaminar da liña media.
Regulación cardiovascular
A histamina é un vasodilatador, por interacción dos receptores H1 e H2, que están distribuídos en todos os vasos de resistencia e case todos os leitos vasculares. Pódense distinguir respostas cuantitativas distintas cando os receptores son activados por separado. Os receptores H1 teñen máis afinidade pola histamina e medían a dilatación polo óxido nítrico, cuxo comezo é rápido e leve. Polo contrario, os receptores H2 que estimulan a vía adenosín monofosfato cíclico (AMPc) – proteinquinase A en músculo liso, orixinan unha dilatación que xorde con máis lentitude e dura máis tempo.
A liberación de histamina comporta un aumento na permeabilidade capilar por efecto sobre os vasos pequenos como consecuencia da saída de proteínas plasmáticas e de líquidos cara aos espazos extracelulares, incremento do fluxo da linfa e do seu contido proteínico e da formación de edema. Os receptores H1 son os que máis actúan nesta reacción.
A histamina tende a producir vasoconstrición nos vasos sanguíneos de maior calibre nalgunhas especies máis ca noutras. Por exemplo, en roedores pode estenderse esta constrición ata as arteriolas e pode disimular a vasodilatación dos vasos máis finos e pode causar incremento da resistencia periférica e hipertensión arterial. Por mediación dos receptores H1 pode haber constrición dalgunhas veas e arterias coronarias.