A VIII-as véralvadási faktor (VIII-as koagulációs faktor, VIII-as faktor, F8), más néven antihemofil globulin A, egy glikoprotein és véralvadási faktor gerincesekben. Emberben ennek a véralvadási faktornak akut hiánya a hemofília A. A veleszületett VIII-as faktorhiány oka az F8 gén mutációja, amely a VIII-as faktort kódolja. A szerzett VIII-as faktorhiányt autoimmun eredetű antitesttermelés okozza (inhibitor hemofília). Az emicizumab hatóanyag 2018-as bevezetéséig ennek a véralvadási faktornak az intravénás adagolása volt az egyetlen terápia a hemofíliás betegeknél, és ma is ez a leggyakoribb kezelési forma. Az 1980-as évek végéig a VIII-as faktort kizárólag emberi donor vérplazmájàból nyerték; ma már számos genetikailag módosított készítmény is elérhető.

A VIII-as faktor aktivitásának 150% feletti értékre való emelkedése klinikailag jelentős és fokozott trombóziskockázatot jelent. Tanulmányok mutatták ki, hogy pl. a PCOS-ban szenvedő nők kb. 20%-a tapasztalta ezt a fokozott aktivitást.

A VIII-as faktor az 1980-as évek egyik legnagyobb világméretű drogbotrányának, az úgynevezett „vérbotránynak” a középpontjában állt, amelyben – nagyrészt szándékosan – szennyezett VIII-as faktorkészítményeket terjesztettek, és adtak be, annak ellenére, hogy a gyógyszeripar, az orvostudomány és a politika felelősei tudták, hogy ezek a készítmények HIV- és hepatitiszfertőzést okoznak.

Bioszintézise A VIII-as faktor szintézisének helye még nem teljesen ismert. A máj szinuszoidjai mellett a vérlemezkéket és az endotéliumot is lehetséges helyszínként tárgyalják, utóbbi a elkábított egereken végzett legújabb vizsgálatok szerint a szintézis legvalószínűbb elsődleges helyszíne. Lebomlása a májban és a vesékben történik.

Az F8 gén 26 exonban 187 000 bázispárt foglal magában. Az átírt mRNS 9029 bázis hosszú, és egy 2351 aminosavból álló fehérjévé transzlálódik, amelyből további 19 aminosavat távolítanak el poszttranszlációs módosítással.

A VIII-as faktor molekulája 31 aminosavas oldalláncán módosul komplex cukormolekulákkal (25 × N-glikoziláció, 6 × O-glikoziláció). Az aminosavláncot ezután két helyen hasítják specifikus proteázok. A kész molekula két láncból áll, egy 200 kDa-s és egy 80 kDa-s láncból.

Biológiai funkciója A VIII-as faktor a kalciummal és a foszfolipidekkel együtt (amelyek sérülések során keletkeznek) kofaktorai IXa faktornak, amely szükséges a X-es faktor aktiválásához. Ez a reakciólépés elengedhetetlen a véralvadáshoz, mivel a Xa faktor az Va faktorral komplexben aktiválja a protrombint trombinná, amely ezután fibrint szabadít fel a fibrinogénből.

Gyógyszertana A VIII-as faktor szubsztitúciója (intravénás beadása) a hemofília A-ban szenvedő betegek elsődleges kezelése. 1992-ig a VIII-as faktort kizárólag emberi vérplazmából állították elő. Manapság a plazmából származó VIII-as faktor mellett genetikailag módosított faktorkoncentrátumok, például az oktokog-alfa is elérhetők.

Plazmából történő előállítása A VIII-as faktort emberi plazmából nyerik krioprecipitációval, majd kromatográfiásan tisztítják. A termelés fontos célja a potenciális kórokozók (pl. bakteriofágok…) inaktiválása pl. vírusok). A donorok kiválasztása és a feldolgozott plazma vizsgálata mellett az inaktiváló termelési lépések, mint például az oldószeres és detergenses kezelés (S/D eljárás, burokkal rendelkező vírusok inaktiválása), a hő és/vagy a nanoszűrés a mai biztonsági szabványok részét képezik.

Oktokog alfa Az oktokog alfa (INN) rekombináns úton előállított humán VIII-as faktor, amely gyógyszerként azonos javallatokkal rendelkezik, mint a plazmából származó VIII-as faktor. Kémiailag csak kismértékben különbözik attól. A következő megállapítások ezért az oktokog alfára is vonatkoznak:

Az oktokog-alfát nem emberi vérplazmából vonják ki, hanem rekombináns DNS-technológiával állítják elő. Egy olyan sejt termeli, amelybe egy olyan gént juttattak, amely lehetővé teszi a VIII-as humán véralvadási faktor expresszióját.

Adagolása, alkalmazási módja és időtartama Az adagolás és az alkalmazás gyakorisága attól függ, hogy a VIII-as faktort vérzés megelőzésére, kezelésére vagy sebészeti beavatkozás részeként alkalmazzák-e. Az adagolást a vérzés súlyosságától és a sebészeti beavatkozás típusától is függően kell módosítani.

Ellenjavallatok A vérlemezkegátló hatású fájdalomcsillapítók ellenjavalltak, különösen az acetilszalicilsav (pl. Aspirin). Az indikált fájdalomcsillapítók közé tartoznak például a dextropropoxifen, a tilidin + naloxon, a pentetocin, a buprenorfin, a paracetamol és a diklofenák.

Nemkívánatos hatások A hemofília A-ban szenvedő betegek antitesteket (inhibitorokat) termelhetnek a VIII-as faktor ellen, amelyek teljesen vagy részlegesen inaktiválják azt. Ez úgynevezett „inhibitor hemofíliához” vezet, amely vérzést okoz a standard faktordózisok alkalmazása ellenére. Az ilyen inhibitorokat „termelő” betegeket alacsony- és magas válaszadókra osztják. Az inhibitorok spontán megszűnhetnek, gyakrabban az alacsony, mint a magas válaszadóknál. Az akut vérzés kezelése tüneti. Az oki kezelés az inhibitorok eliminálásából vagy csökkentéséből áll az immuntolerancia kiváltásával (immuntolerancia indukció, ITI), és mindig ennek kell lennie a célnak. 2018 februárja óta a bispecifikus antitest, az emicizumab, Európában új kezelési lehetőségként elérhető a másodlagos inhibitoros hemofília kezelésére hemofília A-ban szenvedő betegeknél.

Mind az akut vérzés tüneti kezelésében, mind az inhibitorok eliminálásában nagy dózisban kell faktorkoncentrátumokat alkalmazni.

A genetikailag módosított VIII-as véralvadási faktor különböző változatokban kapható a piacon. Ezek 1., 2. és 3. generációra oszthatók. Az oktokog alfa a 2. generációhoz tartozik. A 2013-ban publikált RODIN vizsgálatban a 2. generációs termékekkel végzett kezelés a gátló antitestek magasabb előfordulásával járt a 3. generációs termékekkel végzett kezeléshez képest. Az Európai Gyógyszerügynökség farmakovigilanciai bizottsága azonban nem talált elegendő bizonyítékot az antitestképződés előfordulásában mutatkozó különbség alátámasztására, de ennek ellenére javasolta a terméktájékoztató frissítését a vizsgálat eredményeinek tükrözése érdekében.

Ha az infúzió megkezdése után allergiás reakció lép fel, az infúziót le kell állítani, és más gyógyszert kell adni. Anafilaxiás reakció esetén a szokásos sürgősségi ellátási intézkedéseket kell alkalmazni.

Az 1980-as években világszerte HIV= és hepatitiszfertőzések fordultak elő hemofíliások körében szennyezett donorvér miatt – kezdetben a tudás hiánya, később elsősorban gondatlanság, a figyelmeztetések szándékos figyelmen kívül hagyása és kapzsiság miatt. Németországban akkoriban a hemofíliás betegek több mint 43%-a HIV-fertőzött volt. Ez egyes országokban „vérbotrányként” vált ismertté, mivel a gyógyszeripar és a politikusok eltitkolták a nyilvánosság elől az ismert szennyeződéseket és a kapcsolódó kockázatokat, így okozva az egyik legnagyobb orvosi botrányt – a thalidomid-ügy mellett –, amelynek következtében legalább 10 000 HIV-fertőzött hemofíliás halt meg világszerte csak a 2000-es évek első évtizede közepéig. Bár már 1983 márciusában is voltak szakmai figyelmeztetések a szennyezett készítményekről, és például a Bayer AG illetékes leányvállalatának felelősei már az év januárjában belső dokumentumokban rámutattak a szennyezett VIII-as faktorú vérkészítményeken keresztüli átvitel kockázatára, a fertőző készítményeket legalább 1985 nyaráig ennek ellenére forgalmazták és adagolták.

Németországban, 1993-ban, körülbelül tíz évvel később, a Bundestag létrehozott egy külön parlamenti vizsgálóbizottságot a „vér és vérkészítmények útján történő HIV-fertőzések” témájában. 1993 októberében elbocsátották a Szövetségi Egészségügyi Hivatal akkori elnökét, Dieter Großklaust, magát a hivatalt pedig 1994 júniusának végén feloszlatták. Addigra a szóban forgó időszakban fertőzött hemofíliás betegek közül több mint 400 halt meg HIV-fertőzésben. A botrányban érintett többi, a gyógyszeriparból, az orvostudományból és a politikából érkező személyt Németországban nem vonták felelősségre. 2013-ban a német ZDF televíziós hálózat foglalkozott ezzel a botránnyal a „ Blutgeld ” (Vérpénz) című fikciós televíziós filmben és egy kísérő dokumentumfilmben. Ezenkívül a Friedrich Mücke főszereplésével készült „Unter der Haut” (A bőr alatt) (2015) játékfilm szintén foglalkozik azzal a gondatlan magatartással, amellyel a gyógyszeripar eltűrte a betegségek kockázatát.

Jegyzetek

Fordítás

Kapcsolódó szócikkek Vérzés Vérzékenység Von Willebrand–Jürgens-szindróma

Kategória:Koenzimek Kategória:ATC B02 Kategória:Lapok ellenőrizetlen fordításokkal