インターロイキン-33

インターロイキン-33（、略称: IL-33）は、ヒトではIL33遺伝子によってコードされているタンパク質である。

IL-33はに属し、Th2細胞と関連したサイトカイン（IL-4など）の産生を強力に駆動する。IL-33はに属する受容体ST2（）のリガンドであり、この受容体はTh2細胞、マスト細胞、上に高度に発現している。

IL-33は、線維芽細胞、マスト細胞、樹状細胞、マクロファージ、骨芽細胞、内皮細胞、上皮細胞など、広範囲の細胞種が発現している。

構造

IL-33はIL-1ファミリーに属するサイトカインであり、、IL-1β、IL-1Ra、IL-18など他のIL-1サイトカインに保存された構造である、β-trefoil構造を有することがこの分類の根拠になっている。この構造は、4本のβストランドからなる単位構造が3つの擬似リピートを形成するように12本のβストランドが配置されている。各単位構造中の1番目と4番目のβストランドは6本のストランドからなる逆平行βバレルを形成し、2番目と3番目のβストランドはβバレルの上部でβヘアピン構造を形成している。IL-33に対する高親和性受容体はST2であり、両者からなる複合体に対してさらにがコレセプターとして結合し、三者複合体が形成される。IL-33とST2との相互作用面は主に極性残基から構成されているのに対し、IL-33/ST2とIL-1RAcPとの相互作用面には極性残基と非極性残基が混在している。こうした相互作用については、溶液NMRやX線小角散乱を用いた解析が行われている。

機能

IL-33はIL-1ファミリーに属するサイトカインである。IL-33はヘルパーT細胞、マスト細胞、好酸球、好塩基球による2型サイトカインの産生を誘導する。IL-33は以前にはNF-HEV（nuclear factor in high endothelial venules：の核内因子）と命名されており、この名称はこうした特殊な細胞で最初に同定されたことに由来する。IL-33は細胞内では核内因子として、細胞外ではサイトカインとして機能する。

アラーミンとしての役割 アラーミン、もしくはダメージ関連分子パターン（DAMP）は、ストレスや損傷を受けたり、死滅しつつある細胞から放出される内因性分子である。こうした分子は、組織が損傷したり危険にさらされたりしていることを免疫系へ警告する、免疫応答における重要な役割を果たしている。生理活性を有する炎症促進型のIL-33は、ネクローシスを起こしている細胞から放出される一方で、アポトーシスを起こしている細胞からは放出されないため、アラーミンに分類されている。ウイルス感染時に損傷組織から放出されたIL-33は細胞傷害性CD8+T細胞を直接刺激し、効率的なリコール応答と抗ウイルス免疫を誘導する。

核内での役割

IL-33を産生する細胞ではIL-33は常に核内に位置しており、ヘリックスターンヘリックスドメインがDNAへの結合を可能にしていると考えらえている。IL-33の核内での役割に関する研究は不十分であるが、ヒトのIL-33では40–58番のアミノ酸が核内局在とヒストンへの結合に十分であることが示されている。また、IL-33はヒストンメチルトランスフェラーゼとも相互作用し、マウスではIL-33はNF-κBと相互作用するようである。

サイトカインとしての役割

サイトカインとしてのIL-33は、ST2（IL1RL1）とIL-1RAcP（IL1RAP）と呼ばれる受容体に結合し、極性化したTh2細胞のNF-κB経路やMAPK経路の細胞内分子を活性化して2型サイトカイン（IL-5やIL-13など）の産生を駆動する。In vivoでは、IL-33投与に伴う2型サイトカインの誘導によって粘膜組織で重篤な病理的変化が誘発される。またマウスAPP/PS1モデルでは、IL-33がアミロイド斑の蓄積や新たな形成を防ぎ、アルツハイマー様症状の改善に有効であることが示されている。

調節 IL-33は細胞外では急速に酸化される。酸化過程によって2個のジスルフィド結合が形成されて分子のコンフォメーションが変化し、ST2受容体への結合が阻害される。これによって、IL-33の作用の範囲と持続期間が限定されていると考えらえている。

臨床的意義

ゲノムワイド関連解析研究では、気管支喘息、アレルギー、子宮内膜症、花粉症などいくつかの疾患とIL-33との関連が示されている。特に、IL33遺伝子の5'上流領域にに位置する一塩基多型であるrs928413 (A/G)の低頻度の"G"アレルは、乳幼児喘息やアトピー型喘息の発症の感受性多型として同定されている。このrs928413(G)アレルによって転写因子の結合部位が形成されてIL33プロモーターが活性化されることが、喘息発症への負の影響の説明となる可能性がある。また、IL33遺伝子の2番目のイントロンに位置するrs4742170多型の"T"アレルは特定の喘鳴表現型（intermediate-onset wheeze）と関連している。このrs4742170 (T)リスクアレルではIL33の推定エンハンサー領域への転写因子GRの結合が妨げられ、このことが小児期のアレルギー感作と強い相関を示す喘鳴表現型の発現に対する負の影響の説明となる可能性がある。

IL-33はサイトカインとして作用する多くのタンパク質の中の1つであり、マクロファージ、好中球、B細胞、Th2細胞、好酸球、好塩基球、マスト細胞に対して作用することで体内に炎症シグナルを伝達する。また、IL-33は皮膚炎と関連した痒みを引き起こすと考えられている。IL-33は皮膚のケラチノサイト内に位置し、刺激を受けた場合やアレルギー条件下では近傍の感覚神経細胞とコミュニケーションして痒みの感覚を引き起こす。IL-33ノックアウトマウスでは創傷治癒が有意に遅く、核内のIL-33が創傷治癒過程に関与していることが発見されている。IL-33濃度の上昇は気管支喘息と関連している。

マウスでは、IL-33は2型自然リンパ球によるペプチドの産生をもたらし、褐色脂肪細胞の出現を促進することでエネルギー消費量の増大と脂肪量の低下をもたらすことが示されている。

の患者の一部では、IL-33濃度の上昇が報告されている。初期段階での血清中IL-33濃度の上昇は、気管支上皮や血管内皮に由来するものである可能性がある。IL-33のノックダウンによって非小細胞肺がんの成長速度は低下し、反対に過剰発現によって上昇する。また、IL-33の遮断によってヒト非小細胞肺がんの成長は低下し、免疫不全マウスにおいても腫瘍の成長が阻害される。

マウス結腸がんモデルでは、腫瘍間質細胞はIL-33を発現しているのに対し、結腸がん細胞はIL-33刺激の有無にかかわらずST2を発現しない。この腫瘍種では、IL-33ノックアウトモデルは野生型よりも高い腫瘍成長を示す。同様に、IL-33ノックアウトモデルではIFN-γの発現が高まるとともに、制御性T細胞やCD8+T細胞の数も増大する。

加齢黄斑変性は、黄斑部に新生血管が生じることで視覚が損なわれる網膜疾患である。現在は抗VEGF抗体の注入による治療が行われるが、その効果は十分なものではない。網膜色素上皮細胞はIL-33を発現し、炎症性刺激によって発現はアップレギュレーションされる。IL-33はST2を発現している線維芽細胞や内皮細胞を阻害し、血管新生の低下につながる場合がある。

慢性気管支喘息のマウスモデルでは、抗IL-33抗体の投与によってアレルゲン誘発性の免疫応答が低下する。同様の結果は、ST2欠損マウスでも観察されている。このことから、IL-33が慢性的な気道炎症に重要な役割を果たしていることが示唆される。IL-33によって活性化された2型自然リンパ球は数週間はリンパ節内に維持されており、IL-33は免疫応答に長期的影響を及ぼしている可能性がある。IL-33への反復曝露後にはCD4+Th2細胞も生じ、この種の細胞はIL-5を高度に産生してアレルギー性の気道炎症を駆動している。

慢性炎症は、炎症性腸疾患に特徴的な症状である。IL-33は正常な条件下においても健康な腸組織に存在するが、炎症条件下ではその発現が増大する。こうしたIL-33の発現上昇は疾患に寄与する場合も、保護的役割を果たしている場合もある。

脳内ではオリゴデンドロサイトやアストロサイトがIL-33を発現しており、脳内出血の病態生理への関与が示唆されている。

出典

外部リンク