O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF ou GCSF, do inglês Granulocyte colony-stimulating factor), também conhecido como fator estimulador de colônias 3 (CSF 3), é uma glicoproteína que estimula a medula óssea a produzir granulócitos e células-tronco e a liberá-los na corrente sanguínea.
Funcionalmente, é uma citocina e um hormônio, um tipo de , e é produzido por vários tecidos diferentes. Os análogos farmacêuticos do G-CSF de ocorrência natural são chamados de filgrastim e .
O G-CSF também estimula a sobrevivência, proliferação, diferenciação e função de precursores de neutrófilos e neutrófilos maduros.
Função biológica O G-CSF é produzido pelo endotélio, macrófagos e várias outras células do sistema imunológico. A glicoproteína humana natural existe em duas formas, uma proteína com 174 e outra com 177 aminoácidos de comprimento e peso molecular de 19.600 gramas por mol. A forma mais abundante e mais ativa, com 174 aminoácidos, tem sido utilizada no desenvolvimento de produtos farmacêuticos através da tecnologia de DNA recombinante (rDNA).
Glóbulos brancos O está presente nas células precursoras na medula óssea e, em resposta à estimulação pelo G-CSF, inicia a proliferação e diferenciação em granulócitos maduros. O G-CSF estimula a sobrevivência, proliferação, diferenciação e função de precursores de neutrófilos e neutrófilos maduros.
Sistema hematopoiético O G-CSF também é um potente indutor da mobilização de células-tronco hematopoiéticas (HSCs) da medula óssea para a corrente sanguínea, embora tenha sido demonstrado que ele não afeta diretamente os progenitores hematopoiéticos que são mobilizados.
Neurônios O G-CSF também pode atuar em células neuronais como um fator neurotrófico. De fato, seu receptor é expresso por neurônios no cérebro e na medula espinhal. A ação do G-CSF no sistema nervoso central consiste em induzir a neurogênese, aumentar a neuroplasticidade e neutralizar a apoptose. Essas propriedades estão atualmente sob investigação para o desenvolvimento de tratamentos de doenças neurológicas, como a isquemia cerebral.
Genética O gene para o G-CSF está localizado no cromossomo 17, locus q11.2-q12. Nagata et al. descobriram que o gene do GCSF possui quatro íntrons e que dois polipeptídeos diferentes são sintetizados a partir do mesmo gene por meio do splicing alternativo do mRNA.
Uso médico Neutropenia induzida por quimioterapia
A quimioterapia pode causar e níveis inaceitavelmente baixos de glóbulos brancos (leucopenia), tornando os pacientes suscetíveis a infecções e sepse. O G-CSF estimula a produção de granulócitos, um tipo de glóbulo branco. Na oncologia e hematologia, uma forma recombinante de G-CSF é usada em certos pacientes com câncer para acelerar a recuperação e reduzir a mortalidade por neutropenia após a quimioterapia, permitindo regimes de tratamento de maior intensidade. Ele é administrado a pacientes oncológicos por via subcutânea ou intravenosa. Um modelo QSP de produção de neutrófilos e um modelo PK/PD de um medicamento quimioterápico citotóxico (Zalypsis) foram desenvolvidos para otimizar o uso de G-CSF em regimes de quimioterapia com o objetivo de prevenir a neutropenia leve.
O G-CSF foi testado pela primeira vez como terapia para a neutropenia induzida por quimioterapia em 1988. O tratamento foi bem tolerado e notou-se um aumento dependente da dose nos neutrófilos circulantes.
Um estudo em camundongos mostrou que o G-CSF pode diminuir a densidade mineral óssea.
Demonstrou-se que a administração de G-CSF atenua a perda de telômeros associada à quimioterapia.
Uso em neutropenia induzida por medicamentos A neutropenia pode ser um efeito colateral grave da clozapina, um medicamento antipsicótico no tratamento da esquizofrenia. O G-CSF pode restaurar a contagem de neutrófilos. Após o retorno aos níveis basais com a interrupção do medicamento, ele pode, às vezes, ser reintroduzido com segurança com o uso adicional de G-CSF.
Antes da doação de sangue O G-CSF também é utilizado para aumentar o número de células-tronco hematopoiéticas no sangue do doador antes da coleta por para uso no transplante de células-tronco hematopoiéticas. Para este fim, o G-CSF parece ser seguro na gravidez durante a implantação, bem como durante o segundo e terceiro trimestres. A amamentação deve ser suspensa por três dias após a administração de CSF para permitir a sua eliminação do leite. Pessoas que receberam fatores estimuladores de colônias não apresentam um risco maior de leucemia do que pessoas que não os receberam.
Transplantes de células-tronco O G-CSF também pode ser administrado ao receptor no transplante de células-tronco hematopoiéticas, para compensar os regimes de condicionamento.
Efeitos colaterais A doença de pele síndrome de Sweet é um efeito colateral conhecido do uso deste medicamento.
História Duas equipes de pesquisa identificaram de forma independente os fatores estimuladores de colônias de camundongos na década de 1960: Ray Bradley na Universidade de Melbourne e Donald Metcalf no , da Austrália, e Yasuo Ichikawa, Dov Pluznik e Leo Sachs no Instituto de Ciência Weizmann, em Israel. Em 1980, Antony Burgess e Donald Metcalf descobriram que o meio condicionado por pulmão de camundongo continha pelo menos dois CSFs diferentes - o GM-CSF, que eles haviam purificado em 1977, e um G-CSF que estimulava a produção de colônias de neutrófilos.
Em 1983, a equipe de pesquisa de Donald Metcalf, liderada por Nicos Nicola, isolou a citocina murina do meio condicionado com tecido pulmonar obtido de camundongos tratados com endotoxina.
Em 1985, Karl Welte, Erich Platzer, Janice Gabrilove, e no (MSK) purificaram o G-CSF humano produzido pela linhagem de células de câncer de bexiga 5637 a partir de meio condicionado.
Em 1986, a equipe de Karl Welte no MSK patenteou o método de produção e uso do G-CSF humano sob o nome "fator estimulador de colônias pluripotentes hematopoiéticas humanas" ou "fator estimulador de colônias pluripotentes humanas" (P-CSF). Também em 1986, dois grupos de pesquisa independentes trabalhando com empresas farmacêuticas clonaram o gene do G-CSF que possibilitou a produção em larga escala e seu uso clínico: a equipe de em colaboração com a Chugai Pharmaceutical Co. do Japão, e a equipe de Lawrence Souza na Amgen em colaboração com membros da equipe de pesquisa de Karl Welte da Alemanha e dos EUA.
Variantes farmacêuticas O G-CSF humano recombinante (rhG-CSF) sintetizado em um sistema de expressão de Escherichia coli é chamado de filgrastim. A Food and Drug Administration (FDA) aprovou o filgrastim pela primeira vez em 20 de fevereiro de 1991, comercializado pela Amgen com o nome comercial Neupogen. Ele foi inicialmente aprovado para reduzir o risco de infecção em pacientes com malignidades não mieloides que estão tomando medicamentos anticancerígenos mielossupressores associados à com febre.
Diversas versões biogenéricas estão agora disponíveis também em mercados como Europa e Austrália. O filgrastim (Neupogen) e o (Neulasta), ou forma peguilada do filgrastim, são duas formas comercialmente disponíveis de rhG-CSF. A forma peguilada do filgrastim possui uma meia-vida muito mais longa, reduzindo a necessidade de injeções diárias.
A FDA aprovou o primeiro biossimilar do Neulasta em junho de 2018. Ele é fabricado pela Mylan e vendido como Fulphila.
Outra forma de rhG-CSF chamada é sintetizada em (células CHO). Como este é um sistema de expressão de células de mamíferos, o lenograstim é indistinguível do G-CSF humano natural de 174 aminoácidos. Ainda não foram identificadas consequências clínicas ou terapêuticas das diferenças entre o filgrastim e o lenograstim, mas não existem estudos comparativos formais.
Em 2015, o filgrastim foi incluído na Lista Modelo de Medicamentos Essenciais da OMS, uma lista contendo os medicamentos considerados mais eficazes e seguros para atender às necessidades mais importantes em um sistema de saúde.
Pesquisa O G-CSF, quando administrado precocemente após a exposição à radiação, pode melhorar a contagem de glóbulos brancos, sendo estocado para uso em incidentes de radiação.
A planejou em 2004 usar o G-CSF para tratar a degeneração cardíaca injetando-o na corrente sanguínea, juntamente com o (SDF) diretamente no coração.
Demonstrou-se que o G-CSF reduz a inflamação, diminui a carga de beta-amiloide e reverte o comprometimento cognitivo em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer.
Devido às suas propriedades neuroprotetoras, o G-CSF está atualmente sob investigação para isquemia cerebral em uma fase clínica IIb e vários estudos clínicos piloto foram publicados para outras doenças neurológicas, como a esclerose lateral amiotrófica. Demonstrou-se que uma combinação de G-CSF humano e células do sangue do cordão umbilical reduz as deficiências de lesão cerebral traumática crônica em ratos.
Ver também PEGilação
Referências
Leitura adicional
Ligações externas Fator estimulador de colónias de granulócitos na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA, Medical Subject Headings (MeSH) Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt: P09919 (Fator estimulador de colónias de granulócitos) no PDBe-KB.
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