A resistência cruzada, no âmbito da microbiologia, farmacologia e agronomia, designa o fenómeno biológico pelo qual uma população de organismos — como bactérias, fungos, plantas infestantes ou insetos — adquire tolerância a múltiplos compostos químicos distintos após a exposição prévia a apenas um deles. Este processo ocorre porque as substâncias partilham o mesmo mecanismo fisiológico ou bioquímico de ação, subdividindo-se principalmente em duas vias: a resistência de sítio-alvo, em que uma mutação genética altera a estrutura tridimensional da proteína ou enzima onde os diferentes químicos se ligariam para exercer o seu efeito (como se observa nos antibióticos macrólidos ou nos herbicidas inibidores da ALS), e a resistência metabólica, desencadeada pela sobre-expressão de enzimas desintoxicantes ou pela ativação de bombas de efluxo multidrogas capazes de expelir diversas classes de substâncias para fora da célula. Ao contrário da resistência múltipla — em que o organismo acumula mutações independentes para cada composto —, a resistência cruzada pode invalidar de imediato linhas inteiras de tratamentos médicos hospitalares ou comprometer estratégias agrícolas de rotação de pesticidas, constituindo um dos maiores desafios contemporâneos à saúde pública global e à segurança alimentar mundial.
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