A hidrolase de fumarilacetoacetato (FAH) é uma enzima metabólica crucial codificada pelo gene FAH (localizado no cromossoma 15q25.1), cuja função principal consiste em catalisar a última etapa da via de degradação dos aminoácidos aromáticos fenilalanina e tirosina. Esta enzima, ativa predominantemente nas células do fígado e dos rins, promove a clivagem hidrolítica do fumarilacetoacetato em fumarato, que é diretamente canalizado para o ciclo de Krebs para a produção de energia, e em acetoacetato, um corpo cetónico utilizado na síntese lipídica. Do ponto de vista clínico, mutações autossómicas recessivas neste gene resultam na deficiência ou ausência total da enzima, o que desencadeia uma patologia metabólica rara e grave denominada tirosinemia hereditária do tipo 1 (HT-1). Sem a atividade funcional da FAH, ocorre a acumulação intracelular de substratos altamente reativos e alquilantes, como o fumarilacetoacetato e o maleilacetoacetato, que exercem um efeito citotóxico e mutagénico severo, lesionando o ADN e induzindo a apoptose celular. Estes compostos são subsequentemente desviados para uma via metabólica secundária, convertendo-se em succinilacetona, o principal biomarcador de diagnóstico da doença. A acumulação crónica destes metabolitos tóxicos provoca a destruição progressiva do parênquima hepático, culminando em insuficiência hepática aguda nos lactentes ou em cirrose crónica e num risco elevadíssimo de desenvolvimento precoce de carcinoma hepatocelular (cancro do fígado). Adicionalmente, afeta os túbulos renais, originando a síndrome de Fanconi, raquitismo hipofosfatémico e insuficiência renal, além de poder desencadear crises neurológicas dolorosas semelhantes à porfiria aguda devido à inibição da síntese do grupo heme. Atualmente, o prognóstico desta condição mudou radicalmente com a introdução do medicamento nitisinona (NTBC), que bloqueia a via metabólica numa fase anterior para impedir a formação destas toxinas, devendo o tratamento ser obrigatoriamente complementado com uma dieta rigorosa e restrita em fenilalanina e tirosina ao longo de toda a vida.

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