Адренолейкодистрофия (синонимы: болезнь Аддисона — Шильдера, бронзовая болезнь с рассеянным склерозом, X-сцеплённая адренолейкодистрофия, X-ALD; от лат. adrenalis — надпочечный, др.-греч. λευκός — белый, др.-греч. δυστροφία — нарушение питания) — группа наследственных пероксисомальных заболеваний, объединённых дефектом окисления очень длинноцепочечных жирных кислот (ОЦЖК) и клинически проявляющихся сочетанием прогрессирующего поражения белого вещества центральной нервной системы (лейкодистрофия) и первичной недостаточности коры надпочечников.
История Первые описания сочетания «бронзовой» пигментации кожи (признак недостаточности надпочечников) с быстро прогрессирующими неврологическими расстройствами появились в медицинской литературе ещё в начале XX века. Термин «адренолейкодистрофия» закрепился после работ американского невролога Хуго Мозера и его сотрудников в 1970-х — 1980-х годах, когда было установлено, что все клинические варианты объединены единым биохимическим дефектом — накоплением ОЦЖК в тканях и биологических жидкостях.
В 1993 году был идентифицирован ответственный ген — ABCD1, расположенный в хромосоме X (Xq28). Открытие породило дискуссию о возможностях генной терапии и обострило вопросы этики скрининга носительниц. Мировую известность заболеванию принесла биографическая драма «Лоренцо» (1992), рассказавшая историю борьбы семьи Ойл с болезнью их сына и создании так называемого «масла Лоренцо» — смеси олеиновой и эруковой кислот.
Эпидемиология X-сцеплённая адренолейкодистрофия встречается у мальчиков с частотой примерно 1:17 000 — 1:21 000 новорождённых. Неонатальная (автосомно-рецессивная) форма значительно реже. Поскольку мутация локализована в X-хромосоме, мужчины гемизиготны по патологическому аллелю и практически всегда развивают те или иные проявления заболевания в течение жизни. Женщины-носительницы гетерозиготны; ранее считалось, что они защищены от симптомов благодаря инактивации X-хромосомы, однако поздние исследования показали, что до половины носительниц в возрасте старше 40 лет отмечают неврологические или эндокринные нарушения.
Классификация Клиническая классификация X-ALD опирается на возраст дебюта, скорость прогрессирования и преобладание неврологических либо эндокринных симптомов.
Детская церебральная форма Наиболее агрессивный вариант. Дебют обычно в возрасте 4—8 лет (редко — до 3 или после 10 лет). Начинается с нарушений поведения и обучаемости, которые нередко ошибочно принимают за СДВГ или аутизм. Затем быстро нарастают деменция, кортикальная слепота, спастический тетрапарез, дизартрия, дисфагия, атаксия. Параллельно или предшествуя неврологии, развивается острая надпочечниковая недостаточность (аддисонов криз). Без трансплантации или генной терапии летальный исход наступает в среднем через 1—3 года после дебюта.
Выделяют и другие формы.
Этиология и патогенез X-сцеплённая форма обусловлена мутациями гена ABCD1, кодирующего полупроницаемый пероксисомальный мембранный белок ALDP (ATP-binding cassette subfamily D member 1). ALDP функционирует как транспортер, необходимый для импорта очень длинноцепочечных жирных кислот (с цепью ≥26 атомов углерода, преимущественно C26:0) в пероксисомы, где они подвергаются бета-окислению (механизм точной роли ALDP остаётся дискуссионным).
При дефиците ALDP ОЦЖК накапливаются в плазме крови, эритроцитах, фибробластах, а главное — в глиальных клетках и адренокортикоцитах. В центральной нервной системе триггером демиелинизации служит не столько сам токсический эффект ОЦЖК, сколько иммунно-воспалительная реакция: инфильтрация лимфоцитов и макрофагов вокруг сосудов головного мозга с последующим некрозом миелина и глиозом. В надпочечниках накопление ОЦЖК приводит к липидному перерождению кортикоцитов, их гибели и развитию первичной гипокортицизма.
Клиническая картина Клиника определяется фенотипом. Общим для всех вариантов является повышение уровня ОЦЖК в плазме и способность заболевания поражать три анатомических уровня: кору надпочечников, головной мозг и спинной мозг.
Диагностика Биохимическая: определение концентрации ОЦЖК (особенно C26:0) в плазме крови и культивируемых фибробластах. Нормальное соотношение C26:0/C22:0 не исключает носительство у женщин из-за инактивации X-хромосомы.
Генетическая: секвенирование гена ABCD1 с целью выявления мутации и проведения пренатальной диагностики.
Визуализация: МРТ головного мозга при церебральной форме выявляет симметричные очаги демиелинизации в затылочно-теменных долях с вовлечением мозолистого тела («бабочка» на Т2-ВИ). При адреномиелоневропатии — диффузные изменения в пирамидных трактах спинного мозга.
Эндокринологическая: определение кортизола в плазме и моче, АКТГ (обычно повышен), ренин, альдостерон; тест с синактеном.
Нейрофизиологическая: ЭЭГ (диффузное замедление), вызванные потенциалы (задержка зрительных и соматосенсорных ответов).
Лечение Заместительная терапия надпочечников: глюкокортикоиды (обычно гидрокортизон или преднизолон) и, при необходимости, минералокортикоиды (флудрокортизон). Обязательна при любой форме с эндокринным дефицитом, но не влияет на прогрессирование неврологии.
Гематопоэтическая трансплантация стволовых клеток (ГТСК): показана при ранней церебральной форме при отсутствии значительных неврологических дефицитов (оценка по шкале Loes < 9, отсутствие тяжёлой деменции). Механизм, предположительно, связан с замещением микроглии донорскими клетками и прекращением воспалительной демиелинизации. Риск — трансплантационная летальность и графт-версус-хозяин.
Генная терапия: в 2022 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило элвалдоген тавалентикал (торговое название Skysona) — аутологичную генную терапию с применением лентивирусного вектора для лечения ранней активной церебральной АЛД у мальчиков. Препарат вводится после миелоабляции и направлен на трансдукцию гематопоэтических стволовых клеток функциональной копией гена ABCD1. Однако применение ограничено риском онкогенности (миелодиспластический синдром, острая миелоидная лейкемия), что привело к последующим регуляторным ограничениям.
Диетотерапия: «масло Лоренцо» (смесь глицерилтриолеата и глицерилтриэруката) снижает уровень ОЦЖК в плазме, однако крупные клинические исследования не подтвердили его способность останавливать прогрессирование неврологических симптомов у уже заболевших. Возможна роль в профилактике у асимптомных пациентов.
Симптоматическое лечение: антиконвульсанты, миорелаксанты (баклофен, тизанидин), физиотерапия, логопедия, коррекция нарушений мочеиспускания.
Прогноз При детской церебральной форме без трансплантации или генной терапии прогноз крайне неблагоприятный: инвалидизация в течение 1—2 лет, летальный исход через 2—5 лет после дебюта. При адреномиелоневропатии прогноз зависит от скорости прогрессирования; большинство пациентов становятся инвалидами к 50—60 годам, но продолжительность жизни может быть близка к нормальной при адекватной гормональной поддержке. Женщины-носительницы, как правило, сохраняют трудоспособность.
Примечания
Литература
Moser H. W. Adrenoleukodystrophy: phenotype, genetics, pathogenesis and therapy // Brain. — 1997. — Vol. 120, № 8. — P. 1485—1508. Raymond G. V., Jones R. O., Moser A. B. Newborn screening for adrenoleukodystrophy: implications for therapy // Drug Discovery Today. — 2007. — Vol. 12, № 21—22. — P. 1053—1059. Kemp S., Huffnagel I. C., Linthorst G. E., Wanders R. J., Engelen M. Adrenoleukodystrophy — neuroendocrine pathogenesis and redefinition of natural history // Nature Reviews Endocrinology. — 2016. — Vol. 12. — P. 606—615. Berger J., Gärtner J. X-linked adrenoleukodystrophy: clinical, biochemical and pathogenetic aspects // Biochimica et Biophysica Acta. — 2006. — Vol. 1763, № 12. — P. 1721—1732.
Ссылки
OMIM — Adrenoleukodystrophy; ALD (300100) [omim.org/entry/300100] OMIM — ATP-binding cassette, subfamily D, member 1; ABCD1 (300371) [omim.org/entry/300371] GeneReviews — X-Linked Adrenoleukodystrophy [ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1315/] Orphanet — X-linked adrenoleukodystrophy [orpha.net] The Myelin Project (фонд исследований лейкодистрофий) [myelin.org] United Leukodystrophy Foundation [ulf.org] Baby’s First Test — newborn screening for ALD [babysfirsttest.org] FDA prescribing information — SKYSONA (elivaldogene autotemcel) [fda.gov]
Категория:Наследственные болезни