Choroba nie ominęła Skwierzyny, pochłaniając wiele ofiar.
W roku 1390 w Skwierzynie założono komorę celną na trakcie prowadzącym od Szczecina przez Santok, Skwierzynę, Poznań aż do Krakowa (a także na szlaku żeglugowym na Warcie). Stało się tak na mocy układu handlowego podpisanego pomiędzy Polską a Pomorzem. W konsekwencji w 1392 roku kupcom skwierzyńskim przyznano prawo składu (w uzupełnieniu do powyższego układu handlowego).
1400 rok to wielka katastrofa dla miasta. Wybuchł tam pożar, który strawił je niemal doszczętnie. Jego odbudowa odbyła się według nowego rozplanowania.
XV wiek thumb|150px|Tradycyjny herb powiatu skwierzyńskiego left|thumb|150px|Pomnik Władysława Jagiełły w Skwierzynie Od 1402 roku Skwierzyna graniczyła bezpośrednio z państwem zakonu krzyżackiego. Stało się tak, ponieważ Krzyżacy wzięli pod zastaw Nową Marchię.
26 czerwca 1406 to jedna z najważniejszych dat w historii miasta. Tego dnia król polski Władysław Jagiełło odnowił i poszerzył prawa miejskie Skwierzyny. Akt stanowił m.in.
6 maja 1433 roku okolice Skwierzyny zostały najechane przez krzyżackiego wójta Nowej Marchii, który w trakcie tej wyprawy zniszczył niedaleki Bledzew.