W listopadzie 1939 roku, w czasie okupacji niemieckiej, w budynku szkoły otwarto niemiecką szkołę powszechną. Deutsche Schule była pierwszą szkołą niemiecką w okupowanej Warszawie; otworzył ją osobiście gubernator Hans Frank. We wrześniu 1940 roku Niemcy otworzyli tam również koedukacyjną szkołę średnią ogólnokształcącą Deutsche Oberschule.
1 sierpnia 1944 powstańcy zaatakowali budynek od strony ulicy Rozbrat, jednak zmasowany ogień broni maszynowej niemieckiej załogi zmusił ich do wycofania się na ulicę Przemysłową.
Podczas okupacji niemieckiej szkoła zorganizowała tajne nauczanie, którym objęto około 600 uczniów, wydano 182 wojenne matury. Wielu uczniów, absolwentów i nauczycieli szkoły, m.in. Jan Bytnar, Maciej Aleksy Dawidowski, Tadeusz Zawadzki (bohaterowie książki Kamienie na szaniec) i Krzysztof Kamil Baczyński, walczyło w czasie II wojny światowej.
W 1945 budynek szkoły był jednym z najlepiej zachowanych budynków szkolnych w lewobrzeżnej Warszawie. Szkoła wznowiła działalność przed 3 marca 1945. Po wojnie władze zmieniły placówki nazwę na Państwowe Gimnazjum i Liceum im. Stefana Batorego, nadały numer drugi i status szkoły koedukacyjnej.