Himaza je enzim koji je kod ljudi kodiran genom CMA1.
Ovaj genski proizvod je himotripsinska serin-proteinaza koja pripada porodici peptidaza S1. Eksprimira se u mastocitima i smatra se da djeluje u razgradnji vanćelijskog matriksa, regulaciji sekrecije žljezdane submukoze i stvaranju vazoaktivnih peptida. U srcu i krvnim sudovima, ovaj protein, a ne angiotenzin konvertujući enzim, u velikoj je mjeri odgovoran za pretvaranje angiotenzina I u vazoaktivni peptid angiotenzin II. Angiotenzin II je uključen u kontrolu krvnog pritiska i u patogenezu hipertenzije, srčane hipertrofije i zatajenje srca. Stoga je ovaj genski proizvod meta za terapije kardiovaskularnih bolesti. NJegov gen nalazi se na poziciji 14q11.2, u skupu gena koji kodiraju druge proteaze.
Proučavanjem hibridnih DNK hrčka i čovjeka, Caughey et al. (1991) locirali su gen CMA1 ns ljudskom humanom hromozomu 14, a proučavanjem YAC-ova i kozmidnih klonova, Caughey et al. (1993) pokazali su da se gen za himazu mastocita nalazi na 14q11,2 u istom klasteru kao i geni za tri druge proteaze, receptor T-ćelija alfa/delta (TCRA/ TCRD), neutrofilni katepsin G , te limfocitni katepsin G-slični proteini CGL1 i CGL2. Otkrili su da se CMA1 nalazi unutar 150 kb-aznog gena katepsina G. Redoslijed gena je: cen – TCRA/TCRD – CGL1 – CGL2 – CTSG – CMA. U nekim ćelijama kotranskribirani su geni himaze i katepsina G; u drugima se činilo da su sposobni za neovisnu regulaciju.Caughey, G. H., Schaumberg, T. H., Zerweck, E. H., Butterfield, J. H., Hanson, R. D., Silverman, G. A., Ley, T. J. The human mast cell chymase gene (CMA1): mapping to the cathepsin G/granzyme gene cluster and lineage-restricted expression. Genomics 15: 614-620, 1993. PubMed: 8468056
Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 247 aminokiselina, a molekulska težina 27.325 Da.
1020304050 MLLLPLPLLLFLLCSRAEAGEIIGGTECKPHSRPYMAYLEIVTSNGPSKF CGGFLIRRNFVLTAAHCAGRSITVTLGAHNITEEEDTWQKLEVIKQFRHP KYNTSTLHHDIMLLKLKEKASLTLAVGTLPFPSQFNFVPPGRMCRVAGWG RTGVLKPGSDTLQEVKLRLMDPQACSHFRDFDHNLQLCVGNPRKTKSAFK GDSGGPLLCAGVAQGIVSYGRSDAKPPAVFTRISHYRPWINQILQAN Simboli
C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin
Kloniranje i ekspresija Himaza je glavna izlučena proteaza mastocita sa sumnjivom ulogom u stvaranju vazoaktivnog peptida, razgradnji vanćelijskog matriksa i regulaciji lučenja žlijezda. Caughey et al. (1991) klonirali su i sekvencirali gen ljudske himaze koji kodira preproenzim sa signalnim peptidom od 19 aminokiselina, kiselim propeptidom sa dvije aminokiseline i katalitskim domenom od 226 aminokiselina. U fazi i postavljanju introna, organizacija ljudskog himaznog gena slična je organizaciji nekoliko drugih leukocitnih serinskih proteaza povezanih sa granulama, uključujući limfocitne granzime, neutrofilni katepsin G (CTSG) i elastazu. Međutim, njegova organizacija razlikuje se od one koja se sastoji od triptaze mastocita
Funkcija Srce, ciljni organ za angiotenzin II, ima dvostruki put za stvaranje enzima, u kojem su glavni enzimi koji formiraju angiotenzin II. enzim koji pretvara angiotenzin I i himaza. U poređenju s drugim himazama, ljudska srčana ima neobično visok stupanj specifičnosti za supstrat angiotenzin I. Urata et al . (1991) klonirali su gen za ljudsku srčanu himazu, katalitskiki najučinkovitiji enzim koji je opisan za cijepanje angiotenzina I dajući angiotenzin II i dipeptid his–leu. Izvedena sekvenca aminokiselina pokazala je visok stepen homologije sa ostalim članovima potporodice himaza. Međutim, ovom genu su nedostajale sekvence specifične za mastocite pronađene u 5-primarnim i 3-glavnim neprevedenim regijama gena za pacovsku himazu II. Pofred toga, ljudska srčana himaza sadržavala je nakupine jedinstvenih aminokiselinskih sekvenci na ključnim mjestima koja su vjerojatno uključena u vezivanje supstrata. Izveli su hibridizacijske studije in situ sugerirajući da su srčani mastociti, mezenhimske intersticijske i endotelne ćelije mjesta sinteze angiotenzina II i skladištenja himaze.Urata, H., Boehm, K. D., Philip, A., Kinoshita, A., Gabrovsek, J., Bumpus, F. M., Husain, A. Cellular localization and regional distribution of an angiotensin II-forming chymase in the heart. J. Clin. Invest. 91: 1269-1281, 1993. PubMed: 7682566Urata, H., Kinoshita, A., Perez, D. M., Misono, K. S., Bumpus, F. M., Graham, R. M., Husain, A. Cloning of the gene and cDNA for human heart chymase. J. Biol. Chem. 266: 17173-17179, 1991. PubMed: 1894611
Ju et al. (2001) klonirali su vaskularnu himazu pacova (RVCH) iz ćelija glatkih mišića (SMC) koja pretvara angiotenzin I u II i koja je u SMC povećana od spontano hipertenzivnih, u odnosu na normotenzivne pacove. Da bi se utvrdilo je li povećana aktivnost RVCH dovoljna da izazove hipertenziju, generirani su transgeni miševi s ciljanom uslovnom ekspresijom RVCH u SMC. Potvrdili su uslovnu ekspresiju RVCH u odsustvu, ali ne u prisustvu dijetetskog doksiciklina. U transgenih miševa bili su povišeni sistolni, dijastolni i srednji pritisak. Hipertenzija je u potpunosti poništena doksiciklinom, što sugerira uzročnu vezu s ekspresijom himaze. Medijalno zadebljanje mezenternih arterija u transgenih miševa povezano je s povećanom proliferacijom SMC. Ove strukturne promjene spriječio je i doksiciklin. Povećana vazokonstrikcija, kao odgovor na fenilefrin i oštećena vazodilatacija izazvana metaholinom može se demonstrirati u poređenju sa kontrolama legla ili grupom koja je liječena doksiciklinom. Ove studije sugerirale su da je regulacija ove vaskularne himaze dovoljna da izazove hipertenzivnu arteriopatiju i da RVCH može biti kandidat i gen za terapiju kod pacijenata sa visokim krvnim pritiskom.Ju, H., Gros, R., You, X., Tsang, S., Husain, M., Rabinovitch, M. Conditional and targeted overexpression of vascular chymase causes hypertension in transgenic mice. Proc. Nat. Acad. Sci. 98: 7469-7474, 2001. PubMed: 11416217
Koristeći mišji model akutne upale, Chmelar et al. (2011) otkrili su da protein pljuvačke, nazvan Irs2, iz krpelja Ixodes ricinus, vektora za lajmsku bolest u Evropi, inhibira stvaranje edema i priliv neutrofila u upaljenom tkivu. Koristeći panel ljudskih proteina, otkrili su da Irs2 prvenstveno inhibira CTSG i CMA1. Analize agregacije ljudskih trombocita pokazale su da Irs2 inhibira agregaciju trombocita izazvanu CTSG i trombinom (F2). Strukturna analiza otkrila je da Irs2 liči serpinima sisara, uključujući goveđi antitrombin III (SERPINC1) i ljudski alfa-1-antihimotripsin (SERPINA3) i alfa-1-antitripsin (SERPINA1).Chmelar, J., Oliveira, C. J., Rezacova, P., Francischetti, I. M. B., Kovarova, Z., Pejler, G., Kopacek, P., Ribeiro, J. M. C., Mares, M., Kopecky, J., Kotsyfakis, M. A tick salivary protein targets cathepsin G and chymase and inhibits host inflammation and platelet aggregation. Blood 117: 736-744, 2011. PubMed: 20940421
Molekulska genetika Sharma et al. (2005) proučavali su povezanost polimorfizma u genu CMA1, -1903G-A i ponovljenom polimorfizmu (TG) n (GA) n lociranom 254 bp nizvodno od gena sa nivoima astme i IgE u indijskih astmatičara sa porodicom istorija astme i atopije. Primijećena je značajna povezanost između genotipa1903G-A i nivoa IgE u serumu (p = 0,003 i p = 0,0004 za sjevernu, odnosno zapadnu kohortu). Sugeriraju da gen CMA1 doprinosi osjetljivosti na astmu i može biti uključen u regulaciju nivoa IgE u atopijskoj astmi.Sharma, S., Rajan, U. M., Kumar, A., Soni, A., Ghosh, B. A novel (TG)n(GA)m repeat polymorphism 254 bp downstream of the mast cell chymase (CMA1) gene is associated with atopic asthma and total serum IgE levels. J. Hum. Genet. 50: 276-282, 2005. PubMed: 15924217
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Kategorija:Geni na hromosomu 14 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika