La mélatonine ou N-acétyl-5-méthoxytryptamine, souvent dénommée hormone du sommeil, est la molécule principale de la glande pinéale surtout connue comme étant l'hormone centrale de régulation des rythmes chronobiologiques en étant synthétisée surtout la nuit.. Elle régule de nombreuses sécrétions hormonales, chez l'humain et les autres mammifères. Cette neurohormone est synthétisée à partir d'un neurotransmetteur, la sérotonine, qui dérive elle-même du tryptophane. Elle est sécrétée par la glande pinéale (dans le cerveau) en réponse à l'absence de lumière.
La mélatonine semble avoir de multiples fonctions autres qu'hormonales, en particulier comme antioxydant. Elle jouerait un rôle particulier dans la protection de l'ADN nucléaire et dans l'ADN mitochondrial. Elle semble aussi jouer un rôle dans le système immunitaire. En , deux études préliminaires révèlent une corrélation entre la prise de mélatonine et un risque réduit de la Covid-19... Toutefois, l'ANSES recommande à certaines catégories de la population de limiter sa consommation sous forme de complément alimentaire et d'en informer son médecin.
Des micro-organismes et diverses plantes produisent aussi de la mélatonine (dite phytomélatonine dans le cas des plantes) Paredes SD, Korkmaz A, Manchester LC, Tan DX et RJ. Reiter, « Phytomelatonin: a review » Journal of Experimental Botany 2009;60(1):57–69. REITER Russel J. ; DUN XIAN TAN ; BURKHARDT Susanne ; MANCHESTER Lucien C. ; ; 2001, ; , , () ; ISSN 0029-6643 Fiche INIST CNRS. Caniato R, Filippini R, Piovan A, Puricelli L, Borsarini A, Cappelletti E. « » Adv Exp Med Biol. 2003;527:593–7. .
Synthèse Synthèse diurne constitutive de la sérotonine La sérotonine est synthétisée de façon constitutive le jour et la nuit mais la concentration de la sérotonine dans la glande pinéale est plus faible la nuit quand elle sert de substrat à la synthèse de mélatonine. Elle provient de la transformation du tryptophane faisant intervenir deux enzymes. Tout d'abord, le tryptophane est transformé en 5-hydroxytryptophane par l'enzyme tryptophane hydroxylase (TH). Le 5-hydroxytryptophane subit ensuite une autre modification par l'enzyme aminoacide aromatique décarboxylase (AA-DC) pour donner la sérotonine. La sérotonine est stockée dans la glande pinéale au fur et à mesure de sa synthèse. La tryptophane hydroxylase est l'enzyme limitante de la production de sérotonine.
Synthèse nocturne régulée Dans l'obscurité, la sérotonine est sécrétée et l'enzyme appelée sérotonine N-acétyltransférase (AA-NAT) catalyse une réaction de N-acétylation et permet la production de N-acétylsérotonine (ou N-acétyl-5 hydroxytryptamine). Ce composé est ensuite transformé en mélatonine (ou N-acétyl-5 méthoxytryptamine) grâce à l'enzyme acétylsérotonine O-méthyltransférase (ASMT).
On obtient donc le bilan suivant :
Première étape (passage de l'AANAT) :
Sérotonine () + acétyl-CoA () → N-acétylsérotonine () + coenzyme A ()
Seconde étape (passage de l'ASMT) :
N-acétylsérotonine () + S-adénosylméthionine () → mélatonine ()+ S-adénosylhomocystéine ()
Régulation par l'AA-NAT Chez les rongeurs, l'adrénaline nocturne, par augmentation d'AMPc, active la transcription de l'AA-NAT puis l'inhibe par accumulation graduelle d'ICER (), maximum en fin de nuit.
Chez les ongulés et les primates, l'adrénaline nocturne, par augmentation d'AMPc, inhibe la protéolyse de l'AA-NAT synthétisée de façon constitutive.
Lieux de synthèse La mélatonine est synthétisée, dans la glande pinéale et par la rétine mais aussi par les cellules (dans les mitochondries) de la moelle osseuse, les lymphocytes, la peau, le tractus gastro-intestinal, les testicules, les ovaires, les astrocytes ; et d'autres. Normalement, la concentration de mélatonine dans ces cellules est plus grande que celle trouvée dans le sang, mais elle ne semble pas être régulée par la photopériode.
Apports alimentaires Les noix et les noisettes sont des sources importantes de mélatonine biodisponible, c'est-à-dire facilement absorbable par l'organisme Reiter RJ, Manchester LC, Tan DX. . 2005 Sep;21(9):920-4.. La mélatonine est également présente chez une grande variété d'autres végétaux comestibles (maïs, tomates, pommes de terre, oignon, ail, ananas, banane, riz, avoine, orge, gingembre, taro, etc.) mais généralement en quantités nettement inférieures. Par ailleurs, la teneur en mélatonine de certains aliments est encore très mal connue en 2009..
La consommation de noix entraîne une multiplication par trois des taux sanguins de mélatonine chez les rats.
Physiologie Elle régule la sécrétion de la plupart des hormones humaines (paracrines et endocrines). La mélatonine agit différemment selon son origine : celle produite dans la glande pinéale et dans le tractus gastro-intestinal agit comme une hormone endocrine car elle se diffuse dans le sang ; celle produite par la rétine agit comme une hormone paracrine.
Horloge biologique Julius Axelrod, à partir de nombreuses expériences, découvre le rôle de la mélatonine et de la glande pinéale sur le cycle du sommeil et les autres rythmes circadiens. En temps normal, la mélatonine est sécrétée la nuit seulement (avec un pic de sécrétion à du matin chez l'humain, et en moyenne, car sa production est inhibée par la lumière). Elle gère (en partie) les rythmes circadiens. Les variations quotidiennes du taux de mélatonine de l'organisme ne sont pas qu'une réponse passive aux variations de luminosité du monde environnant : il est également couplé à un ou plusieurs stimulateurs endogènes (horloge circadienne). Chez les mammifères le principal stimulateur circadien est situé dans les noyaux suprachiasmatiques (NSC) du cerveau, un ensemble bilatéral de neurones situé dans l'hypothalamus antérieur Andries Kalsbeek (2000), « Melatonin sees the light: blocking GABA-ergic transmission in the paraventricular nucleus induces daytime secretion of melatonin » European Journal of Neuroscience 12, , pages 3146–3154, septembre 2000 ; (résumé).
De nombreux animaux utilisent la variation de la durée de la production de la mélatonine comme repère biologique de la saison. Chez des animaux comme l'homme, le profil de la mélatonine est affecté par la différence de la longueur de la nuit de l'été par rapport à l'hiver. Ce changement de durée de sécrétion sert ainsi de signal biologique pour l'organisation des fonctions saisonnales dépendantes de la durée du jour (photopériodiques) comme la reproduction, certains comportements, la croissance du pelage, le camouflage par la couleur du pelage chez les animaux dépendant des saisons. Cette hormone est sécrétée à la fois par les animaux diurnes et nocturnes.
Liens avec la glycémie La glycémie dépendrait aussi de l'expression de quelques gènes dont celui codant un récepteur (MT2) de la mélatonineÉtude conduite par Philippe Froguel (laboratoire Génomique et physiologie moléculaire des maladies métaboliques ; CNRS/ Université Droit et Santé/ Institut Pasteur de Lille) et l', en collaboration avec des équipes françaises, finlandaises et danoises, sur la base de l'analyse du génome de , publiée dans en décembre 2008 (. N. Bouatia-Naji et al. ; , numéro 41, pages 89–94, 2009, https://doi.org/10.1038/ng.277 ). Les résultats de cette étude ont été confirmés par deux autres études internationales publiées au même moment (CNRS).. Ce récepteur MT2 est trouvé dans la rétine, dans le nerf optique, dans la région du diencéphale mais aussi dans les cellules du pancréas sécrétant l'insuline. La mélatonine régule la sécrétion de leptine la nuit et diminue ses concentrations.
Appétit La mélatonine interviendrait aussi dans l'appétit (et peut-être dans certains cas d'obésité). Injectée à des rats, elle augmente leur prise de nourriture et leur poidsArticle « Les clés du sommeil », Pour la Science, janvier 2004.. Inversement, une nourriture grasse perturbe le sommeil de souris de laboratoire via une hormone adiponectine, et une perturbation du rythme circadien les fait grossir. Par ailleurs, une mutation du gène codant le (MT2) de la mélatonine est associée à une augmentation du risque d'obésité et au diabète de type 2, mais aussi aux troubles du sommeil.
Antioxydant Dans les cellules non tumorales, la mélatonine agit comme un antioxydant impliqué dans les systèmes de protection cellulaire des organismes Tan D. X., Manchester L. C., Reiter R. J., Qui W. B. Karbownik M., Calvo J. R. (2000) Significance of melatonin in antioxidative defense system: reaction and products. Biol. Signal. Recept. 9: 137-159 .. qui traverse facilement les parois cellulaires ou la barrière hémato-encéphalique. Elle détruit ou inhibe l'action de certains radicaux libres et éléments facteurs de stress oxydatif tels que le radical hydroxyle (HO), le peroxyde d'hydrogène, le monoxyde d'azote, l'anion peroxynitrite, l'acide peroxynitreux (nitration d'un cycle aromatique très activé vis-à-vis de la substitution électrophile) et l'acide chlorhydrique Poeggeler B, Saarela S and RJ. Reiter, 1994. Melatonin—a highly potent endogenous radical scavenger and electron donor: new aspects of the oxidation chemistry of this indole accessed in vitro. Ann. N. Y. Acad. Sci. 738: 419–20. Les produits de chacune de ces réactions ont été identifiés dans les systèmes chimiques purs et dans un cas au moins . Les produits secondaires issus de l'interaction de la mélatonine avec le radical hydroxyle HO (la 3-hydroxymélatonine) sont par exemple retrouvés dans l'urine des humains et des rats.
Paradoxalement, dans les cellules tumorales (in vitro sur des cellules humaines leucémiques), ce capteur de radicaux libres stimule au contraire, par des mécanismes encore mal compris (en 2011), la production d'espèces réactives de l'oxygène (ERO, en anglais ROS) capables de leur faire subir l'apoptose alors que la mélatonine empêche l'apoptose dans les cellules saines Bejarano I, Espino J, Marchena AM, Barriga C, Paredes SD, Rodríguez AB, Pariente JA, Melatonin enhances hydrogen peroxide-induced apoptosis in human promyelocytic leukaemia HL-60 cells ; Mol Cell Biochem. 2011 Jul;353(1-2):167-76. Epub 2011 Mar 23 (Résumé).. De manière générale, elle semble jouer un rôle régulateur de l'apoptose Ferreira Cda S, Maganhin CC, Simões Rdos S, Girão MJ, Baracat EC, Soares-Jr JM.Melatonin: cell death modulator ; Rev Assoc Med Bras. 2010 Nov-Dec; 56(6):715-8. (Résumé). Des observations de ce type ont aussi été faites pour le cancer du sein. (in vitro et in vivo) Cucina A, Proietti S, D'Anselmi F, Coluccia P, Dinicola S, Frati L, Bizzarri M., Evidence for a biphasic apoptotic pathway induced by melatonin in MCF-7 breast cancer cells ; J Pineal Res. 2009 Mar; 46(2):172-80. Epub 2008 Oct 29 (Résumé) Sánchez-Barceló EJ, Cos S, Fernández R, Mediavilla MD. , Melatonin and mammary cancer: a short review, Endocr Relat Cancer, juin 2003, 10(2):153-9. (Résumé).
La fonction antioxydante de la mélatonine pourrait être apparue très tôt dans l'évolution Manchester L. C., Poeggeler B., Alvares F. L., Ogden G. B., ReiterR. J., Melatonin immunoreactivity in the photosynthetic prokaryote Rhodospirillum rubrum : implications for an ancientantioxydant system, Cell Molec. Biol. Res., 41, 1995, p.391-395.. Comme le composé bicyclique indole, qui représente le noyau de la molécule de mélatonine, est très riche en électrons., et qu'il est également substitué dans cette molécule par deux substituants (méthoxy- et une chaîne alkyle) fortement donneurs d'électrons qui renforcent encore cette richesse électronique, cette molécule possède de manière intrinsèque et perpétuelle la capacité d'attirer les structures pauvres en électrons (électrophiles ou oxydants, car ce qui les caractérise tous deux est leur déficience électronique) et de réagir avec elles selon le mécanisme de substitution électrophile aromatique. La mélatonine possède donc des propriétés antioxydantes de manière permanente.