L'acétylcholine, abrégée en ACh, est un neurotransmetteur qui joue un rôle important aussi bien dans le système nerveux central, où elle est impliquée dans la mémoire et l'apprentissage, que dans le système nerveux périphérique, notamment dans l'activité musculaire et les fonctions végétatives. L'acétylcholine est un ester produit par l'enzyme choline acétyltransférase à partir de l'acétyl-CoA dont l'action est médiée par les récepteurs nicotiniques et muscariniques. L’ACh fut l’objet d’études pionnières qui conduisirent à la formulation des grands principes de la neurotransmission. En effet, dans la première moitié du , l'ACh fut le premier neurotransmetteur identifié dans le système nerveux, d'abord pour son rôle inhibiteur sur l'activité cardiaque. Néanmoins, au niveau de la jonction neuromusculaire, l'ACh a un effet excitateur et au sein du système nerveux central son action combine des effets neuromodulateurs sur la plasticité synaptique, l'apprentissage et l'activation physiologique.
Historique En 1914, le physiologiste anglais Henry Hallett Dale fut le premier à isoler l'acétylcholine à partir d'un organisme, l'ergot du seigle. L’ACh était une molécule déjà connue puisque sa synthèse chimique fut réalisée dès 1867 par le chimiste allemand Adolf von Baeyer. En 1905, le physiologiste anglais John Newport Langley mit en évidence l'activité biologique de l'ACh qui, lorsqu'elle est appliquée sur un muscle squelettique, provoque sa contraction. De la même manière, Dale démontra en 1914 l'action parasympathomimétique de l'ACh sur les organes et tissus périphériques.
En 1921, le pharmacologiste allemand Otto Loewi mit en évidence l'existence du premier neurotransmetteur jamais découvert. Loewi stimula le nerf vague (nerf X) parasympathique d’un cœur isolé de grenouille, ce qui avait logiquement pour conséquence de le ralentir. L’application du liquide de perfusion de ce cœur sur un autre cœur dénervé provoqua également son ralentissement. Ceci prouvait qu’une substance à l'origine de l'action du système nerveux parasympathique était libérée (et diffusait en l’occurrence dans le liquide de perfusion) lors de la stimulation du nerf vague. Cette substance, un neurotransmetteur, fut dénommée dans un premier temps vagustoff (terme dérivé de « vague »), car l'on ne détermina que bien plus tard qu'il s'agissait en fait de l'ACh. En effet, ce n'est qu'en 1929 que Dale et son collègue le physiologiste anglais révélèrent l'existence de l'ACh dans des organismes animaux, par extraction de celle-ci à partir de la rate du bœuf et du cheval. En 1936, Dale et ses collègues montrèrent que l'ACh est libérée à la jonction neuromusculaire et qu'elle est donc bien le neurotransmetteur responsable de la contraction volontaire des muscles squelettiques.
Otto Loewi et Henry Hallett Dale reçurent conjointement le Prix Nobel de physiologie ou médecine en 1936 pour leurs travaux sur l'ACh.
Chimie
De formule chimique et de masse molaire de , l'acétylcholine est dérivée de l'acide acétique et de la choline . Localisation
Au cours de l'influx nerveux, l'acétylcholine est libérée au niveau des synapses des neurones dites cholinergiques du système nerveux, pour transmettre l'information nerveuse d'un neurone au suivant. Ces synapses qui utilisent l'acétylcholine comme neurotransmetteur sont appelées synapses cholinergiques. Dans le système nerveux périphérique végétatif, l'acétylcholine intervient dans la synapse préganglionnaire des fibres orthosympathiques et parasympathiques ainsi que dans la synapse neuro-effectrice du système parasympathique (Figure 2). L'acétylcholine est impliquée dans les jonctions neuromusculaires reliant les motoneurones aux muscles squelettiques.
550px|gauche|vignette|Fig. 2 Rôle de l'acétylcholine dans le système nerveux périphérique.Au niveau de chaque synapse sont indiqués le neurotransmetteur et le récepteur impliqués.Ach : Acétylcholine, G : Ganglions, Nad : Noradrénaline, SNC : Système nerveux central.
Dans le système nerveux central, les neurones cholinergiques sont généralement mélangés à d'autres neurones non cholinergiques. Les voies cholinergiques sont diffuses mais un groupe de neurones cholinergiques a été localisé dans la région du noyau septal médian (située dans la partie basse de la face médiale du lobe frontal et sous le bec du corps calleux). Ils innervent l'hippocampe et joueraient un rôle dans la mémorisation, l'apprentissage et le contrôle de l'humeur. Un autre groupe situé aussi dans la zone septale et nommé le noyau basal de Meynert, innerve tout le cortex cérébral et également l'amygdale. Il participerait à la régulation du comportement et de l'humeur.
L'acétylcholine intervient donc au niveau central dans de nombreuses fonctions, comme la régulation de la motricité, perturbée dans la maladie de Parkinson, ou la mémoire, perturbée dans la maladie d'Alzheimer.
Métabolisme de l'acétylcholine
Synthèse : La synthèse se fait dans la fibre nerveuse elle-même à partir de la choline et de l’acétyl-coenzyme A. La choline provient soit de l'alimentation soit d'une biosynthèse endogène à partir de la sérine. L'acétyl-coenzyme A est une co-enzyme formée dans les mitochondries de la cellule nerveuse à partir du métabolisme des glucides et des lipides (Beta oxydation).
La synthèse de l'acétylcholine demande de l'énergie mais elle est facilitée par une enzyme : la choline-acétyl-transférase. Celle-ci est synthétisée dans le corps cellulaire puis migre vers la terminaison nerveuse. Stockage : Après sa synthèse, l'acétylcholine est stockée dans les vésicules de la membrane présynaptique. On évalue à le nombre de vésicules d'une terminaison présynaptique, contenant chacune de d'acétylcholine. Libération : L'arrivée d'un potentiel d'action au niveau d'une terminaison axonale induit l'ouverture des canaux à Ca dépendants du potentiel. L'entrée des ions Ca qui s'ensuit provoque la fusion des vésicules à la membrane plasmique et la libération de l'Ach dans la fente synaptique. L’ACh diffuse ensuite de l’autre côté de la synapse et en se fixant sur des récepteurs postsynaptiques, il provoque une modification de la perméabilité ionique membranaire (via des récepteurs ionotropes et/ou métabotropes). Destruction :
L’ACh doit disparaître de cette synapse. Si on veut que l’influx nerveux produise une décharge de (100 potentiels d'action par seconde), l’ACh doit être détruite en moins d’un centième de seconde. Et en effet, l'acétylcholine subit une hydrolyse en quelques millisecondes par l’acétylcholinestérase, une enzyme présente dans la fente synaptique et associée à la face externe des cellules. L'ACh est hydrolysée en acétate et choline, immédiatement recaptée par le neurone présynaptique via un transporteur sélectif à 12 hélices transmembranaires.
C’est un des moyens pour que le médiateur arrête son action dans la synapse. Un deuxième moyen existe : l’ACh n’est pas détruite mais diffuse en dehors de la synapse.
Les récepteurs cholinergiques L'acétylcholine se fixe sur les récepteurs présents à la surface du neurone postsynaptique. Ces récepteurs sont principalement de deux types : nicotiniques et muscariniques. Les premiers sont des canaux cationiques activés par l'acétylcholine, provoquant très rapidement, en quelques millisecondes, une dépolarisation et une excitation. Les seconds, les récepteurs muscariniques, couplés aux protéines G et donc plus lents, peuvent induire des réponses inhibitrices.
Dans le système nerveux végétatif, les récepteurs cholinergiques sont : nicotiniques au niveau du ganglion, pour le sympathique et le parasympathique ; muscariniques au niveau de la cible du parasympathique (fig. 2).
Récepteurs muscariniques
Les récepteurs muscariniques font partie de la famille des récepteurs métabotropes à sept domaines transmembranaires (7TM), tout comme les récepteurs adrénergiques. Ils sont largement distribués dans l'organisme et sont très représentés dans le cerveau (M1, M3 et M4).
Ils sont divisés en cinq classes (M1 à M5), issus de gènes distincts, tous clonés. Les récepteurs M1, M3 et M5 sont couplés aux protéines Gq/11 et possèdent une activité excitatrice. Les récepteurs M1 (système nerveux central, estomac et ganglions), M3 et M5 activent une phospholipase C (PLC) qui peut entraîner, selon les tissus, la contraction musculaire, la libération d'adrénaline ou la modulation de l'excitabilité des neurones.
Les récepteurs M3 (muscles lisses des bronches, de l'intestin, des vaisseaux...) sont couplés à une PLC. Cette dernière provoque l'accumulation de calcium dans le cytoplasme qui, en se liant avec la calmoduline, provoque la phosphorylation de la MLCK. Celle-ci se détache de la myosine, qui peut alors se lier à l'actine, ce qui provoque une constriction des bronches. Les glandes sécrétrices, comme les glandes salivaires, sont aussi stimulées via les récepteurs M3. Les récepteurs M2 et M4 sont couplés principalement aux protéines Gi et sont inhibiteurs. Les récepteurs M2 (cœur, muscles lisses) et M4 inhibent l'adénylate cyclase via l'activation de la sous-unité alpha d'une protéine Gi. Ils sont également responsables de l'ouverture de canaux potassium créant une hyperpolarisation de la membrane postsynaptique.
Le rythme cardiaque est diminué par stimulation parasympathique via les récepteurs M2.
Récepteurs nicotiniques
Les récepteurs nicotiniques font partie de la famille des récepteurs ionotropes. Ils sont présents dans le cerveau, la moelle épinière, les ganglions des systèmes nerveux orthosympathiques et parasympathiques et dans la synapse entre les neurones moteurs et les . Ces récepteurs pentamériques (deux sous-unités α, une β, une δ et une γ ou ε) d'une masse moléculaire de forment un canal d'un diamètre de , qui ne s'ouvre qu'après fixation de deux molécules d'acétylcholine sur les sous-unités α. Les deux sous-unités α changent alors de conformation pour permettre le passage d'ions dans le canal ionique. L'acétylcholine est ensuite rapidement dégradée par des acétylcholinestérases pour refermer le canal ionique et stopper l'influx nerveux. En 2009, 17 sous-unités sont connues et séquencées : α1 à α10, β 1 à β 4, γ, δ et ε. Sur le nombre de pentamères possibles assez considérable, seuls une dizaine sont actuellement caractérisés.
L'activation des récepteurs nicotiniques neuronaux N1 (système nerveux central et ganglions périphériques) produit l'ouverture de canaux perméables aux ions sodium Na et potassium K. L'entrée importante d'ions sodium dans le neurone postsynaptique crée une dépolarisation rapide de la membrane et assure la propagation de l'influx nerveux.
Les récepteurs nicotiniques de type musculaire N2 situés sur les jonctions neuromusculaires sont couplés à des canaux sodiques. Leur activation provoque l'entrée de Na, ce qui produit une dépolarisation localisée appelée potentiel de plaque motrice (PPM). Ce PPM ouvre les canaux Na voltage-dépendant et déclenchent un potentiel d'action classique. Celui-ci parcourt la fibre musculaire et pénètre dans le tubule transverse, où il stimulera la libération du calcium contenu dans le réticulum sarcoplasmique. L'élévation de la concentration intracellulaire en ions calcium provoque la contraction des muscles squelettiques.
Synthèse de l'action de l'acétylcholine
Tissu Effet de l'acétylcholine Récepteurs impliquésSystème nerveux Mémorisation et apprentissage M1 Cœur Diminution de la fréquence cardiaque M2 Vaisseaux Vasodilatation, baisse de la pression artérielle M3 Poumon Contraction des bronches, sécrétion M3 Intestins, Estomac Contractions, sécrétions M3 Glandes salivaires Sécrétion M3 Œil Contraction de la pupille, larmes M3 Glande médullosurrénale Inhibe la sécrétion d'adrénaline (qui n'est plus stimulée par le système orthosympathique) N muscle squelettique Contraction N
Pharmacologie
Agonistes des récepteurs cholinergiques