As arrestinas (abreviadas Arr) son unha pequena familia de proteínas importante na regulación da transdución de sinais en receptores acoplados á proteína G. As arrestinas descubríronse como parte dun mecanismo de dous pasos conservado para regular a actividade dos receptores acoplados á proteína G (GPCRs) no sistema da rodopsina visual grazas aos traballos de Hermann Kühn, Scott Hall e Ursula Wilden e no sistema β-adrenérxico en experimentos realizados por Martin J. Lohse e colaboradores.
Función En resposta a un estímulo, os GPCRs activan a proteína G heterotrimérica. Para desactivar esta resposta ou adaptarse a un estímulo persistente, os receptores activos deben ser desensibilizados. O primeiro paso nesta desensibilización é a fosforilación do receptor por unha clase de serina/treonina quinases chamadas quinases do receptor acoplado á proteína G (GRKs). A fosforilación de GRK prepara especificamente o receptor activado para a unión da arrestina. Dita unión bloquea a sinalización mediada pola proteína G e etiqueta os receptores para a súa internalización e redirixe a sinalización a vías independentes da proteína G alternativas, como a sinalización da β-arrestina. Ademais de aos GPCRs, as arrestinas únense a outras clases de receptores da superficie celular e a outras diversas proteínas de sinalización.
Subtipos
Os mamíferos expresan catro subtipos de arrestinas e cada un dos subtipos coñécese por múltiples nomes. O nome sistemático das arrestinas (do 1 ao 4) xunto cos alias máis amplamente usados de cada subtipo de arrestina indícanse en negras a continuación:
Arrestina-1. Foi identificada orixinalmente co nome antíxeno S (SAG) que causaba uveíte (enfermidade autoinmune dos ollos); despois foi descrita independentemente como proteína de 48 kDa que se une á rodopsina fosforilada activada pola luz antes de que estivese claro que ambas as dúas eran a mesma proteína. Foi despois renomeada como arrestina visual, pero cando se clonou outro subtipo visual específico dos conos acuñouse para ela o termo arrestina dos bastóns. Este á súa vez resultou ser un nome incorrecto porque a arrestina-1 se expresa a niveis moi altos comparables tanto nas dúas células fotorreceptoras: bastóns e conos. Arrestina-2. Foi a primeira arrestina non visual clonada. Primeiro denominouse β-arrestina simplemente debido a que entre os dous GPCRs daquela dispoñibles en forma purificada, que eran a rodopsina e o receptor β2-adrenérxico, a proteína mostraba preferencia por este último. Arrestina-3. A segunda arrestina non visual clonada chamouse primeiro β-arrestina-2 (provocando retroactivamente o cambio do nome da β-arrestina a β-arrestina-1), incluso se nesa época estaba claro que as arrestinas non visuais interaccionaban con centos de GPCRs diferentes e non só co receptor β2-adrenérxico. Pouco despois, propuxéronse, respectivamente, os nomes sistemáticos arrestina-2 e arrestina-3. Arrestina-4. Clonárona dous grupos de investigadores e nomeárona arrestina dos conos, polo tipo de fotorreceptor no que se expresaba, e arrestina X (X-arrestin), polo cromosoma onde se encontraba o seu xene. Na base de datos HUGO o seu nome é arrestina-3.
Os peixes e outros vertebrados parece que teñen só tres arrestinas, xa que non se clonou ata agora ningún equivalente da arrestina-2, que é o subtipo máis abundante non visual nos mamíferos. O protocordado Ciona intestinalis (unha ascidia) ten só unha arrestina, que funciona como visual na súa larva móbil, que ten ollos moi desenvolvidos, e faise xenérica non visual no adulto sésil cego. As posicións conservadas de múltiples intróns do seu xene e os dos subtipos de arrestinas de vertebrados suxiren que todas evolucionaron a partir dunha arrestina ancestral. Os invertebrados inferiores, como o nematodo Caenorhabditis elegans, tamén teñen unha soa arrestina. Os insectos teñen arr1 e arr2, denominadas orixinalmente “arrestinas visuais” porque se expresan en fotorreceptores, e un subtipo non visual (proteína kurtz en DrosophilaRoman, G., He, J., & Davis, R. L. (2000). kurtz, a novel nonvisual arrestin, is an essential neural gene in Drosophila. Genetics, 155(3), 1281–1295. https://doi.org/10.1093/genetics/155.3.1281). Posteriormente descubríuse que arr1 e arr2 exercen un papel importante nas neuronas olfactorias e renomeáronse como “sensoriais”. Os fungos teñen parentes distantes das arrestinas implicados na percepción do pH.
Distribución nos tecidos Virtualmente en todas as células eucariotas prodúcese a expresión dunha ou máis arrestinas. En mamíferos, a arrestina-1 e a arrestina-4 están fundamentealmente confinadas nos fotorreceptores, mentres que a arrestina-2 e a arrestina-3 son ubicuas. As neuronas teñen o maior nivel de expresión de ambos os subtipos non visuais. En precursores neuronais exprésanse ambas a niveis comparables, mentres que en neuronas maduras a arrestina-2 está presente a niveis de 10 a 20 veces superiores aos da arrestina-3.
Mecanismo As arrestinas bloquean o acoplamento do GPCR ás proteínas G de dúas maneiras. Primeiro, a unión das arrestinas á cara citoplasmática do receptor agocha o sitio de unión para a proteína G heterotrimérica, impedindo a súa activación (desensibilización). Segundo, a arrestina liga o receptor a elementos da maquinaria de internalización, a clatrina e o adaptador da clatrina AP2, que promoven a internalización do receptor por medio de depresións revestidas e o posterior transporte a compartimentos internos chamados endosomas. Seguidamente, o receptor pode ser dirixido a compartimentos de degradación (lisosomas) ou reciclado de volta á membrana plasmática, onde pode de novo sinalizar. A forza da interacción arrestina-receptor xoga un papel nesta elección: os complexos máis fortemente unidos adoitan incrementar a probabilidade da degradación do receptor (clase B), mentres que os complexos máis transitorios favorecen a reciclaxe (clase A), aínda que esta “regra” non é absoluta. Máis recentemente as interaccións directas entre as proteínas G da familia Gi/o e a arrestina descubríronse augas abaixo de múltiples receptores, independentemente do acoplamento de proteínas G canónicas. Estes descubrimentos recentes presentan un mecanismo de sinalización do GPCR distinto da activación das proteínas G canónicas e a desensibilización de β-arrestina, no cal os GPCRs causan a formación de complexos de sinalización Gαi:β-arrestina.
Estrutura
As arrestinas son moléculas alongadas, nas cales varias interaccións intramoleculares manteñen a orientación relaiva dos seus dous dominios. As arrestinas de células non estimuladas están localizadas no citoplasma nunha conformación basal “inactiva”. Os GCPRs fosforilados activos recrutan a arrestina á membrana plasmática. A unión do receptor induce un cambio conformacional global que implica o movemento dos dous dominios da arrestina e a liberación da súa cola C-terminal que contén sitios de unión para a clatrina e AP2. O aumento da accesibilidade destes sitios en arrestinas unidas a receptor etiqueta o complexo arrestina-receptor á depresión revestida. As arrestinas tamén se unen aos microtúbulos (parte do citoesqueleto), onde adoptan aínda outra conformación, diferente das da forma libre e da forma unida a receptor. As arrestinas unidas a microtúbulos recrutan certas proteínas ao citoesqueleto, o que afecta a súa actividade e/ou rediríxea ás proteínas asociadas aos microtúbulos.
As arrestinas desprázanse entre o núcleo celular e o citoplasma. As súas funcións nucleares non se comprenden totalmente, pero demostrouse que os catro subtipos de arrestinas de mamíferos retiran do núcleo algunhas das proteínas ás que se unen, como a proteína quinase JNK3 ou a ubiquitina ligase Mdm2. As arrestinas tamén modifican a expresión xénica ao aumentaren a tanscrición de certos xenes.
Notas
Véxase tamén Ligazóns externas
Categoría:Proteínas periféricas de membrana