miniatura|Cariotipo representativo dunha célula tumoral LX cun cromosoma marcador na parte superior. Desviación cariotípica: 57XX, +2, i(6)(p10), +7, +7, +8, +9, der(9)t(9 ;12)(p13 ;q11)ins(9;?)(p13;?), +11, +11, +12, +14, +15, +16, −17, del(17)(p11.2) , +21, −22, + mar. Un cromosoma marcador supernumerario pequeno (sSMC polas súas siglas en inglés) é un cromosoma extra anormal que se encontra no cariotipo. Contén copias de partes dun ou máis cromosomas normais e está localizado no núcleo celular xunto cos cromosomas normais, é replicado e distribuído ás células fillas durante a división celular, e ten xenes que poden expresarse. Pode ser inactivo ou activo, nese caso causando defectos conxénitos e neoplasmas (por exemplo, tumores e cancros). O pequeno tamaño dos sSMC fai que sexan virtualmente indetectables usando os métodos citoxenéticos clásicos: o contido en ADN e xenes moito maior dos cromosomas normais da célula agocha a presenza dos sSMC. Para estudalos cómpre utilizar novas técnicas moleculares, como a hibridación in situ fluorescente, secuenciación de seguinte xeración, hibridación xenómica comparativa, e análises de bandas G citoxenéticas altamente especializadas. Usando estes métodos, identifícanse as secuencias de ADN e xenes presentes nos sSMCs e isto axuda a definir e explicar os efectos que poden ter nas persoas.
As células humanas teñen normalmente 22 pares de cromosomas autosómicos e un par de cromosomas sexuais, en total 46 cromosomas. Cada membro do par de cromosomas autosómicos identifícase cos números do 1 ao 22; o par de cromosomas sexuais identifícase como X e Y, formando nas mulleres o par XX e nos homes o par XY (normalmente o Y ten un xene que determina a masculinidade). Os sSMC son, por definición, menores en tamaño que un dos cromosomas humanos máis pequenos, o cromosoma 20. Orixínanse como copias de partes relativamente pequenas dun ou máis dos cromosomas normais. Non todos os cromosomas están igualmente representados nos sSMCs: ~65 % de todos os sSMCs son copias de partes do cromosoma 15, mentres que só o 7 % son copias de partes dun dos cinco cromosomas acrocéntricos (cromosomas 13, 14, 15, 21 e 22 (nótese que o cromosoma Y humano pode ás veces parecer acrocéntrico, mais isto é xeralmente o resultado dunha translocación dun autosoma). Adoita utilizarse a análise de bandas G dos sSMCs para identificar os cromosomas dos cales derivaron, os brazos que conteñen destes cromosomas ("p" é o símbolo do brazo curto, e "q" o do longo), e as partes de ditos brazos que conteñen. Así, un sSMC que contén parte do brazo q do cromosoma 15 entre as bandas G 11.2 e 13.1 describiríase como 15q11.2–q13.1. Os sSMC que aparecen formando un anel ou diminuto céntrico (linear cun centrómero central), poden conter repeticións invertidas do seu material xenético, e poden ser isocromosomas. Os isocromosomas teñen ou ben dous brazos p duplicados ou ben dous brazos q duplicados en vez dun brazo p e outro q de cromosomas normais. Deste xeito, as células que portan un sSMC que consta dun fragmento dun isocromosoma teñen dúas copias extra de material xenético no sSMC e denomínanse tetrasómicos. As células que portan sSMCs que conteñen un fragmento non duplicado dun cromosoma teñen unha copia extra de material xenético e denomínanse trisómicos.
Está claro que os xenes dos sSMCs forman parte do xenotipo das células, é dicir, do seu perfil xénico, pero pode que non sexan activables e, polo tanto, non alteren o individuo. Con todo, en moitos casos, os xenes dos sSMCs están activos, sobreexprésanse e son considerados a causa de trastornos asociados aos sSMC. Os sSMCs poden formarse como resultado dun ou máis dos seguintes eventos cromosómicos: rescate trisómico incompleto, rescate trisómico parcial mediado por cromotripse, intercambio de febra de tipo U, ou tipos raros de recombinación xenética. Estes eventos forman un sSMC de novo durante as divisións meióticas que forman os espermatozoides ou óvulos, que despois forman o cigoto (óvulo fecundado), que se desenvolverá orixinando o feto. Porén, menos comunmente os pais poden portar o sSMC e transmitilo aos seus descendentes por medio dos seus espermatozoides e óvulos. Nese caso, o sSMCs pode adquirir máis cambios no seu material xenético en calquera momento do seu desenvolvemento desde o cigoto en adiante.
En todo o mundo, os cromosomas marcadores supernumerarios pequenos aparecen en ~4,2 casos por cada 10.000 individuos. Entre as persoas que portan sSMCs, ~70 % adquiriron o sSMC como resultado de mutación(s) que ocorren durante a formación do espermatozoide ou óvulo parental ou do cigoto, mentres que o 30 % hérdano directamente dun proxenitor que portaba un sSMC intacto (20 % da nai, 10 % do pai). En raros casos desenvólvense nos individuos neoplasmas asociados a sSMCs como resultado de mutacións adquiridas no seu xenoma. Un 70 % dos individuos cun sSMC non teñen anormalidades e non son conscientes de telo ou acaban sabéndoo por casualidade; o restante ~30% adquire anormalidades durante o desenvolvemento prenatal que se poden manifestar no útero, no momento de nacer ou posteriormente ao longo da súa vida. Aproximadamente o 74 % dos individuos que portan sSMCs adquiridos e >98 % dos herdados parentalmente son normais en canto o seu desenvolvemento. Entre as anormalidades asociadas con sSMCs están: síndromes leves ou graves detectadas conxenitamente (no nacemento) ou no feto; infertilidade que se detecta normalmente na ou preto da adultez; e tumores benigno ou malignos que se poden desenvolver virtualmente a calquera idade. Hai un amplo rango de características e trazos que se observan en individuos cos mesmos ou similares sSMCs. Isto débese polo menos a tres mecanismos: 1) diferenzas no contido xenómico dos sSMCs e/ou xenomas individuais; 2) cambios variables no material xenético dos sSMCs que se desenvolven co paso do tempo; e 3) mosaicismo xenético, é dicir, variacións na distribución dos sSMCs en diferentes tecidos e órganos que ocorren durante o desenvolvemento embrionario ou posteriormente.
Trastornos asociados aos sSMCs Hai numerosos trastornos asociados con sSMCs, a maioría dos cales foron rexistrados só nuns poucos individuos. Nos seguintes capítulos detállanse algúns trastornos asociados con sSMCs que ou ben se encontran en moitos individuos, ou están ben caracterizados xeneticamente, ou exemplifican novos aspectos ou efectos de determinados sSMCs. En conxunto, estes trastornos clasifícanse como: (1) síndromes asociadas a sSMCs que causan graves defectos conxénitos diagnosticados a idades temperás, no momento do nacemento ou nun feto en desenvolvemento; (2) infertilidade asociada con sSMCs que se adoita diagnosticar en adultos; e (3) neoplasmas relacionados con sSMCs (é dicir, crecemento dos tecidos anormal e excesivo) como tumores benignos, premalignos e neoplasmas malignos, que poden ser diagnosticados a calquera idade.
Síndromes asociadas a sSMCs Síndrome do ollo de gato A síndrome do ollo de gato (SOG), tamén denominada síndrome de Schmid–Fraccaro, é un grave trastorno no cal os individuos afectados teñen moitos defectos conxénitos, como anormalidades cardíacas conxénitas, malformacións renais, anomalías craniofaciais, anomalías nos xenitais masculinos, defectos esqueléticos, discapacidade intelectual que van desde ser límite (borderline) ata ser moderadamente grave, e aberturas entre as pálpebras inclinadas cara a abaixo parecidas ás dos gatos (fisuras palpebrais). A SOG está comunmente asociada cunha tetrasomía (é dicir, ter catro copias dun xene, unha en cada cromosoma do par normal e dúas nos sSMCs) ou, menos comunmente, cunha trisomía (tres copias dun xene, unha en cada cromosoma do par normal e un no sSMC) do brazo p completo do cromosoma 22 xunto cunha pequena parte (as bandas G da 1 á 11) do brazo q dese cromosoma. Un mutación de rearranxo cromosómico entre os dous cromosomas 22 que ocorre durante as divisións celulares da meiose que producen os gametos forma un sSMCs asociado á SOG que se transmite dos proxenitores á descendencia. Raramente, a SOG resulta dunha translocación balanceada entre os cromosomas do par 22 do proxenitor. Unha translocación balanceada é un intercambio igual entre os dous cromosomas que non orixina un cambio na información xenética e xeralmente non ten efectos prexudiciais nos portadores. Porén, un proxenitor cunha translocación balanceada nos cromosomas 22 ten maior risco de ter un fillo con SOG; isto débese a unha mutación de rearranxo cromosómico entre os cromosomas 22 balanceados que forma un sSMC asociado á SOG nos gametos dos proxenitores e transmítese á descendencia. Finalmente, en casos extremadamente raros un pai pode portar un sSMC asociado á SOG soamente nalgunhas das súas células debido ao mosaicismo, teñen poucos ou ningúns defectos da SOG, e transmiten directamente este sSMC a través dos espermatozoides ou óvulos á súa descendencia. Un sSMC asociado á SOG pode ser pequeno, grande con forma anular e normalmente comprende uns dous millóns de pares de bases do ADN (2 Mb), que forman a zona denominada rexión crítica da SOG, localizada no seu brazo q nas bandas da 11.1 á 11.23. Esta área contén os xenes CECR1, SLC22A18 e ATP6V1E1 que son xenes candidatos fortes para causar ou promover polo menos algúns defectos de nacemento na SOG.
Síndrome do cromosomas marcador 15 A síndrome do cromosomas marcador 15, tamén chamado 15 isodicéntrico, idic(15), tetrasomía parcial 15q, ou duplicación invertida 15 (inv dup 15), é un trastorno conxénito de moderado a grave que inclúe debilidade no inicio da vida e hipotonía dos músculos centrais do corpo (pero non os dos membros), atrasos no desenvolvemento normal, discapacidade intelectual, comportamento autista, epilepsia, trastornos gastrointestinais, e anormalidades cerebrais. A síndrome está asociada cun sSMC que pode conter: a) unha duplicación invertida da rexión crítica da síndrome de Prader–Willi/síndrome de Angelman (PWS/ASCR) localizada entre as bandas 11 e 13 no brazo q do cromosoma 15 (denotada 15q11-q13); ou b) unha área no brazo q do cromosoma 15 arredor da banda 11 (denotada 15q11) fóra da PWS/ASCR (a descrición citoxenética deste sSMC é dic (15)(q11)). Os individuos con sSMCs que conteñen 15q11-q13 e 15q11 foron diagnosticados de síndrome do (15) isodicéntrico ou síndrome inv dup (15), respectivamente. Actualmente, as dúas síndromes considéranse tipos das síndromes do cromosoma marcador 15 que parece ter manifestacións clínicas algo diferentes. Sospéitase que certos xenes duplicados na PWS/ACR viz., como NDN, SNRPN, UBE3A e GABRB3, contribúen a un ou máis trastornos nesta síndrome. A síndrome de duplicación 15q11-q13 (tamén denominada "dup15q") está asociada cun defecto conxénito similar ao da síndrome do cromosoma marcador 15. É causado por unha duplicación das bandas q11 a q13 do cromosoma 15 que, igual que o sSMC na maioría dos casos da síndrome do cromosoma marcador 15, inclúe a PWS/ASCR e os xenes antes citados. Cómpre facer máis estudos para definir as funcións dos citados xenes, se teñen algunha, nos defectos conxénitos asociados coas síndromes do cromosoma marcador 15 e a da duplicación 15q11-q13. Futuros estudos poderán determinar tamén se a síndrome do (15) isocéntrico e a síndrome inv dup (15) son trastornos diferentes.
Síndrome da tetrasomía 15qter