miniatura|300px|A estrutura da neuraminidase do virus da gripe.

miniatura|300px|Estrutura do virus da gripe, mostrando a neuraminidase indicada como NA e a hemaglutinina como HA.

miniatura|300 px|Replicación do virus da gripe, mostrando como no paso 6 as proteínas neuraminidase e hemaglutinina incorporadas á membrana da célula hóspede se utilizan para escapar da célula.

A neuraminidase viral é un tipo de neuraminidase atopado na superficie dos virus da gripe que permite que o virus se libere da célula hóspede. As neuraminidases son encimas que cortan os grupos de ácido siálico (tamén chamados ácido neuramínico) das glicoproteínas. A neuraminidase viral descubriuna Alfred Gottschalk no Instituto Walter e Eliza Hall de Australia en 1957. Os inhibidores da neuraminidase son axentes antivirais que inhiben a actividade neuraminidase do virus da gripe e son de grande importancia no control da gripe.

As neuraminidases virais son os membros da familia 34 da glicósido hidrolase CAZY GH_34 que comprenden encimas cunha única actividade coñecida; sialidase ou neuraminidase . As neuraminidases cortan os residuos de ácido siálico terminal de cadeas de carbohidratos das glicoproteínas. O ácido siálico é un azucre que está cargado negativamente.

Para infectar a célula, o virus da gripe adhírese á superficie exterior da célula usando a hemaglutinina, unha molécula atopada na superficie do virus que se une a grupos de ácido siálico. Os ácidos siálicos encóntranse en varias glicoproteínas da superficie da célula hóspede. O virus móvese despois dun grupo de ácido siálico a outro ata que encontra o receptor de superficie apropiado (cuxa identidade non se coñece). A neuraminidase permite este movemento cortando grupos de ácido siálico á que a hemaglutinina estaba unida. Unha vez que o virus entrou na célula e se replicou, as novas partículas virais emerxen da membrana da célula hóspede. A hemaglutinina das novas partículas virais permanece unida a grupos de ácido siálico das glicoproteínas da superficie externa da célula e da superficie doutras partículas virais; a neuraminidase corta estes grupos e dese modo permite que se poidan liberar as novas partículas virais e impide a autoagregación. A neuraminadase tamén facilita o movemento de partículas do virus en presenza de moco rico en ácido siálico.

Unha soa proteína hemaglutinina-neuraminidase pode combinar as funcións de neuraminidase e hemaglutinina, como oorre no virus das papeiras e no virus da parainfluenza humana.

Función O encima axuda aos virus a liberarse por evaxinación da membrana plasmática da célula hóspede. As membranas da envoltura do virus da gripe conteñen dúas glicoproteínas: hemaglutinina e neuraminidase. Aínda que a hemaglutinina da superficie do virión é necesaria para a infección, a súa presenza inhibe a liberación dos novos virións por evaxinación. A neuraminidase viral corta residuos de ácido siálico terminais das estruturas dos glicanos da superficie da célula infectada. Isto promove a liberación dos virus da proxenie e o espallamento do virus a outras células non infectadas veciñas.Matrosovich MN, Matrosovich TY, Gray T, Roberts NA, Klenk HD. Neuraminidase is important for the initiation of influenza virus infection in human airway epithelium. J Virol. 2004 Nov;78(22):12665-7. doi: 10.1128/JVI.78.22.12665-12667.2004. ; PMCID: PMC525087.Britannica neuraminidase A neuraminidase tamén corta residuos de ácido siálico das propias proteínas virais, impedindo a agregación dos virus.McAuley JL, Gilbertson BP, Trifkovic S, Brown LE, McKimm-Breschkin JL. Influenza Virus Neuraminidase Structure and Functions. Front Microbiol. 2019 Jan 29;10:39. doi: 10.3389/fmicb.2019.00039. ; PMCID: PMC6362415.

Inhibidores

A neuraminidase foi a diana de programas de deseño de inhibidores de encimas baseados na estrutura que deron lugar á produción de dous fármacos chamados zanamivir (Relenza) e oseltamivir (Tamiflu). A administración de inhibidores da neuraminidase é un tratamento que limita a gravidade e o espallamento de infeccións virais. Os inhibidores da neuraminidase son útiles para combater a infección da gripe: o zanamivir, adminístrase por inhalación; o oseltamivir, por vía oral;e está investigándose o peramivir administrado parenteralmente por inxección.

Resistencia a inhibidores da neuraminidase O 27 de febreiro de 2005, documentouse que unha moza vietnamita portaba unha cepa do virus da gripe H5N1 que era resistente ao fármaco oseltamivir (Tamiflu). O fármaco úsase para tratar pacientes que contraeron a gripe. Porén, a moza recibira unha dose profiláctica (75 mg unha vez ao día) e non respondeu á medicación. Como crecía o temor a que se producise unha pandemia global de gripe aviaria, os científicos investigaron a causa desta resistencia ao medicamento Tamiflu e determinouse que a causa era unha mutación de substitución aminoacídica de histidina por tirosina na posición 274 da proteína neuraminidase do virus que a infectaba.Science. [https://www.science.org/content/article/more-tamiflu-resistance-bird-flu More Tamiflu Resistance in Bird Flu Influenza drug of choice no longer effective in H5N1 viruses isolated from two Vietnamese patients]

Como as cepas da gripe están mutando constantemente, é esencial determinar rapidamente e con precisión o subtipo de neuraminidase que é responsable da resistencia a fármacos para desenvolver medicacións que combatan cepas específicas da gripe. Unha nova clase de inhibidores da neuraminidase que se unen covalentemente ao encima mostrou actividade contra o virus resistente a fármacos in vitro.BBC News: Flu drug 'shows promise' in overcoming resistance (consultado o 22 de febreiro de 2013)Kim J-H et al. Mechanism-based covalent neuraminidase inhibitors with broad spectrum influenza antiviral activity. Science

Especificidade En circunstancias ideais, a neuraminidase do virus da gripe (NA) debería actuar sobre o mesmo tipo de receptor ao que se une a hemaglutinina (HA) do virus, o cal é algo que non sempre ocorre. Non está claro como o virus consegue funcionar cando non hai unha coincidencia na especificidade de receptor da NA e a HA.

Exo- e endo- As neuraminidases poden ter actividade de endo- ou exo-glicosidase, e clasifícanse como EC 3.2.1.29 (endo-neuraminidase) e EC 3.2.1.18 (exo-neuraminidases). En xeral, os residuos de ácido siálico de mamíferos están en posicións terminais (extremo non redutor) en glicanos complexos, e así as neuraminidases virais (que son encimas exo-glicosidases) usan estes residuos terminais como os seus substratos.

Notas

Véxase tamén Outros artigos Estrutura xenética do H5N1 Cambio antixénico Hemaglutinina

Ligazóns externas

Influenza Research Database Bases de datos de secuencias da gripe (incluíndo a neuraminidase).

Categoría:Encimas virais Categoría:Virus da gripe A Categoría:Hidrolases Categoría:Familias de glicósido hidrolases Categoría:Familias de proteínas