miniaturadaimagem|A nicotina aumenta a liberação de dopamina em uma sinapse.|268x268px A vacina de nicotina é uma nova estratégia imunológica para o tratamento da dependência de nicotina. A vacina contra a nicotina utiliza a imunização ativa como metodologia para criar anticorpos policlonais contra os antígenos, que são então usados para tratar o abuso de drogas. O sistema imunológico é então capaz de identificar a nicotina como uma substância estranha e iniciar uma reação imune direcionada à droga. Como resultado, a quantidade de nicotina que entra no cérebro diminui após a administração da vacina. Em estudos pré-clínicos, as vacinas contra a nicotina demonstraram a capacidade de combater os efeitos negativos do abuso de nicotina, mas nenhuma das vacinas desenvolvidas foi autorizada para uso em ensaios clínicos como estratégia para cessação tabágica. Teoricamente, a diminuição dos efeitos recompensadores da nicotina deveria resultar na cessação do tabagismo. Algumas empresas testaram vacinas candidatas em ensaios clínicos, mas as evidências não demonstraram respostas adequadas de anticorpos ou eficácia superior em relação a fatores relacionados ao placebo.
Vício e abstinência O objetivo das vacinas contra a nicotina é prevenir a recaída no tabagismo. Estudos anteriores descobriram que a área tegmental ventral (ATV), região onde se localizam os neurônios dopaminérgicos, é onde a nicotina se liga e ativa seu receptor nAChR, resultando na liberação de dopamina. Além da liberação de dopamina, outros neurotransmissores são liberados, incluindo norepinefrina, acetilcolina, serotonina, ácido gama-aminobutírico (GABA), glutamato e endorfinas.
O tabaco, cujo consumo é considerado pela Organização Mundial da Saúde uma epidemia global, contém a substância altamente viciante nicotina. O aumento do nível de dopamina resulta em dependência da droga, na qual os fumantes frequentemente enfrentam dificuldades durante o processo de abstinência de nicotina.
O principal neurotransmissor, a dopamina, contribui fortemente para o sistema de recompensa experimentado e relatado por fumantes, como excitação, melhor desempenho, prazer e melhoria do humor, que são todos estados psicológicos desejados.
Os sintomas de abstinência da nicotina incluem ansiedade, estresse, irritabilidade, humor deprimido, dificuldade de concentração, aumento da sensação de fome, aumento da ingestão de alimentos, insônia e dependência do tabaco. Fumantes que enfrentam esses sintomas negativos de abstinência optam por evitar tais experiências negativas e voltam a fumar tabaco para aliviar os sintomas de abstinência da nicotina, resultando em recaída.
Formulação A constituição das vacinas de nicotina envolve a adição de adjuvantes à conjugação entre haptenos sintéticos derivados de drogas que compartilham semelhanças estruturais com a nicotina e a proteína transportadora imunogênica. No geral, essa formulação é conhecida como vacina conjugada.
O ligante é vital para ligar o hapteno à proteína transportadora, fornecendo a geometria apropriada para a ligação do hapteno às células B. Os ligantes também garantem que o número de haptenos de nicotina disponíveis para ligação às células B seja ideal. Todas as proteínas transportadoras utilizadas são capazes de produzir uma resposta imune.
Mecanismo de ação A nicotina, uma substância natural viciante presente no tabaco, atua como agonista do receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR). Os haptenos de vacinas farmacêuticas tentam imitar a estrutura da nicotina, uma vez que os metabólitos da nicotina (meia-vida da nicotina = 1–2 horas) são menos fisiologicamente ativos do que o composto original. As vacinas de nicotina são imunógenos compostos por haptenos sintéticos ligados a transportadores imunogênicos, que são então encapsulados em adjuvantes para aumentar a imunogenicidade. A vacina conjugada produz uma forte resposta imunogênica do organismo, estimulando a produção de anticorpos, que é administrada por meio de vacinação.miniaturadaimagem|Ativação de células B dependente de T.|esquerda|238x238pxUma molécula de fármaco com sua composição estrutural alterada e um ligante químico conectado é denominada hapteno. A porção imunogênica da vacina é ligada ao hapteno por uma proteína conjugada /carreador macromolecular. A configuração completa é chamada de hapteno-proteína conjugada/carreador macromolecular. Adjuvantes são substâncias com conteúdo de alumínio que fortalecem a imunidade, melhorando a reação imune ao antígeno. Adjuvantes de vacinas são frequentemente usados para coibir o abuso de drogas. Os imunógenos conjugados são injetados para administrar a vacina, que ativa as células B e T de maneira dependente de células T para criar anticorpos policlonais antinicotina. A vacina conjugada é exposta aos linfócitos por células apresentadoras de antígenos. Há reconhecimento do antígeno peptídico pelos receptores de células T. Com o envolvimento de citocinas e células B, uma resposta humoral é desencadeada, resultando na síntese de anticorpos. As células plasmáticas produzem imunoglobulinas, os anticorpos antinicotina que se ligam à nicotina. A nicotina e os anticorpos específicos para nicotina se ligam, formando um complexo. O complexo impede a passagem da nicotina pela barreira hematoencefálica, consequentemente inibindo sua chegada aos receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) do cérebro.
A explicação para isso é que, quando os anticorpos antinicotina se ligam às moléculas de nicotina, ocorre um aumento no tamanho molecular geral. Isso impede sua passagem pela barreira hematoencefálica e, portanto, a nicotina fica incapaz de gerar os múltiplos neurotransmissores necessários para exercer seus efeitos no SNC. Isso impede a síntese de adrenalina e dopamina, que são os efeitos de recompensa associados ao SNC que causam dependência, inibindo assim os efeitos farmacológicos da nicotina.
Alternativas para deixar de fumar miniaturadaimagem|Receptor nicotínico de acetilcolina.; Apenas a terapia de reposição de nicotina (adesivos ou goma de mascar), o antidepressivo bupropiona e o agonista do receptor nicotínico vareniclina são aprovados para ajudar os usuários de tabaco a reduzir o consumo de cigarros enquanto controlam o vício. No entanto, menos de um terço dos que receberam tratamento para parar de fumar conseguiram, e apenas um terço deles conseguiu parar por mais de seis meses. Além disso, mais da metade daqueles que receberam medicação para parar de fumar voltaram a fumar. Novas estratégias são necessárias para resolver esse importante problema de saúde em meio a esses obstáculos, a fim de promover a cessação do tabagismo.
Métodos baseados em imunoterapia, como o uso de vacinas para tratar o vício, têm sido documentados na literatura desde as décadas de 1960 e 1970. Vários pesquisadores reavaliaram as imunizações à medida que surgiram efeitos colaterais associados ao uso de terapia de reposição de nicotina licenciada. Devido à sua capacidade de gerar anticorpos IgG antidrogas de alta afinidade, as vacinas conjugadas mostram potencial como um método alternativo de tratamento de transtornos por uso de drogas.miniaturadaimagem|Barreira hematoencefálica. A lista de vacinas contra a nicotina que foram desenvolvidas e incluídas em ensaios clínicos inclui Nic-QB (NIC002), NicVax, Niccine e TA-NIC.
Desafios de desenvolvimento Apesar dos esforços substanciais que foram feitos para examinar metodicamente a eficácia dos haptenos à base de nicotina com vários comprimentos, polaridades e flexibilidade, obter imunogenicidade adequadamente elevada e estável durante períodos prolongados de tempo é um grande desafio.
Embora o uso de vacinas de nicotina possa produzir altos níveis de anticorpos antinicotina para se ligarem a todas as moléculas de nicotina e reduzirem os efeitos da nicotina no cérebro, inibindo sua distribuição, a constante de taxa de dissociação (Kd) determinará se existe a possibilidade de reverter a ligação.
Dosagem Normalmente, são utilizadas três injeções de reforço com intervalo de 2 a 4 semanas no esquema de vacinação conjugada. A função dos anticorpos depende de dois fatores. O primeiro fator é o título, que se refere ao número de anticorpos presentes, e o segundo fator é a afinidade do anticorpo antinicotina à nicotina.miniaturadaimagem|Bupropiona.Os níveis máximos de anticorpos são atingidos entre 2 e 4 semanas após uma única injeção e começam a diminuir até que uma dose de reforço seja administrada para a manutenção dos níveis de anticorpos contra a nicotina, devido à degradação dos anticorpos. As doses de reforço da vacina são apropriadas para uso, geralmente 2 a 3 meses após a última dose de reforço. Embora as vacinas contra doenças infecciosas possam ser úteis por muitos anos sem a necessidade de doses de reforço, as vacinas contra medicamentos provavelmente exigem intervalos de reforço mais curtos, de um ano ou menos.
Justificativa para o reforço O pequeno tamanho da molécula de nicotina resulta em seu peso molecular relativamente baixo, e o sistema imunológico de um indivíduo é incapaz de responder com uma resposta imune. Assim, a metodologia e a prática por trás das vacinas contra nicotina consistem na administração repetida da vacina para manter os níveis séricos vitais de anticorpos contra nicotina. Essa justificativa se baseia na consideração da degradação terapêutica dos anticorpos. miniaturadaimagem|Resposta imune secundária. O propósito da utilização de um reforço é diferente do mecanismo da primeira vacinação da vacina conjugada de nicotina. A primeira vacinação marca o contato inicial do sistema imunológico com o antígeno, que é como a memória imunológica funciona. As vacinas de reforço são destinadas à produção de anticorpos que utilizam a memória do sistema imunológico no que diz respeito ao encontro com antígenos. Esta metodologia permitirá que as vacinas de reforço gerem uma resposta mais rápida e eficiente ao antígeno.
Efeitos adversos Estudos clínicos com cocaína e nicotina, que geralmente utilizavam doses de 200 ou 400 microgramas por dose, demonstraram evidências convincentes de que doses de agentes imunomoduladores, mesmo até 2 mg por dose, estão positivamente correlacionados com os níveis de título. Como não houve efeito teto, esses achados implicam que a dose ideal foi a dose mais alta da vacina que pode ser administrada sem causar reações adversas. Até o momento, nenhum estudo clínico com vacinas conjugadas encontrou reações adversas importantes a conjugados de medicamentos ou vacinas.
Prós e contras A técnica preferida para o tratamento de transtornos por uso de drogas é a imunização ativa, pois é relativamente segura e conveniente, uma vez que o efeito dura mesmo após várias doses da vacina. Comparadas aos medicamentos de pequenas moléculas, as vacinas têm uma duração de ação muito mais prolongada, pois geram anticorpos IgG com uma meia-vida mais longa.
As vacinas conjugadas atuam como antagonistas imunológicos que dificultam a eficácia das substâncias-alvo. Os anticorpos antidrogas não afetam os receptores de drogas no cérebro ou na periferia e, portanto, os efeitos colaterais são negligenciáveis.
Uma vantagem adicional das vacinas conjugadas é que elas são universais e podem ser criadas para atingir qualquer droga individual ou combinação de drogas em teoria.
Apesar de ter impactos duradouros, a resposta de anticorpos da estratégia de vacinação é comparativamente lenta.
A eficácia do método de vacinação ativa na mudança de comportamento não foi estabelecida. Eles não diminuem os sintomas de abstinência ou os desejos por drogas.
Eficácia
Testes em animais