A topoisomerase do tipo I é uma enzima ubiquitária e essencial para a sobrevivência celular que atua como um motor molecular na regulação da arquitetura topológica do genoma, aliviando as tensões torcionais acumuladas no ácido desoxirribonucleico (ADN). Durante processos biológicos vitais como a replicação, a transcrição e a reparação genética, o avanço das polimerases força a abertura da dupla hélice, gerando superenrolamentos mecânicos positivos à frente da maquinaria molecular e negativos atrás dela que, se não forem corrigidos, bloqueiam a progressão do ciclo celular e causam instabilidade genómica. Para resolver este stress mecânico sem necessidade de energia proveniente da hidrólise do ATP, a enzima liga-se ao ADN e executa uma reação de transesterificação na qual o oxigénio de uma tirosina catalítica ataca o esqueleto de fosfodiéster, quebrando transitoriamente uma única fita de ADN e fixando-se covalentemente a uma das extremidades livres através de um intermediário químico denominado complexo de clivagem. Esta rutura controlada permite que a fita intacta passe através da abertura ou que a extremidade livre rode em torno da ligação fosfodiéster intacta, dissipando a energia de torção antes que a enzima catalise a religação imediata da fita e se disassocie da molécula. Devido à sua centralidade na sobrevivência de células em divisão rápida, esta enzima tornou-se um dos alvos terapêuticos mais valiosos na oncologia moderna; fármacos citotóxicos da classe das camptotecinas, como o irinotecano e o topotecano, ligam-se especificamente à interface do complexo de clivagem, estabilizando este aduto transitório e impedindo a ressaturação da fita, o que colide com as forquilhas de replicação em movimento, converte as quebras simples em fraturas letais da cadeia dupla e desencadeia a morte programada (apoptose) das células tumorais.
Categoria:Antineoplásicos Categoria:Biologia molecular Categoria:Citotóxicos Categoria:Enzimas Categoria:Inibidores da replicação de DNA Categoria:Inibidores da topoisomerase Categoria:Inibidores enzimáticos Categoria:Isomerases Categoria:Replicação de DNA